El reanálisis de los datos de mortalidad del ensayo clínico FOURIER muestra discrepancias en las causas de muerte entre los datos publicados en el New England Journal of Medicine (NEJM) en 2017, cuando se hicieron públicos sus resultados, y los recogidos en el informe final del ensayo (Clinical Study Report o CSR) presentado a las autoridades sanitarias para la aprobación del medicamento, según un artículo publicado el 30 de diciembre de 2022 en la revista BMJ Open.

Esta restauración parcial de los datos implica que, hasta que no se haga una restauración completa del ensayo FOURIER, “los clínicos deberían ser escépticos con la prescripción de evolocumab para pacientes con una enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida”, según concluyen los autores del trabajo, entre quienes figuran los investigadores Juan Erviti, Luis Carlos Saiz, Leire Leache y Marta Gutiérrez-Valencia, del Centro Cochrane de Navarra, asociado al Centro Cochrane Iberoamericano. Evolocumab, un anticuerpo monoclonal perteneciente a una nueva clase de medicamentos hipolipemiantes, fue autorizado para tratar a pacientes que no consiguen alcanzar niveles óptimos de colesterol con el tratamiento de estatinas.

Tras la revisión detallada de los datos de mortalidad del informe final (un documento de más de 25 000 páginas con información relevante no recogida en el artículo del NEJM) y la reasignación de las causas de muerte, los investigadores encontraron que la mortalidad por infarto de miocardio fue mayor en el grupo tratado con evolocumab que en el grupo tratado con placebo (36 frente a 27), a diferencia de lo que se notificó en el NEJM (25 frente a 30). También encontraron que la mortalidad por insuficiencia cardiaca fue mayor en el grupo de evolocumab que en el de placebo (31 frente a 16), una información desconocida hasta entonces.

Sin embargo, los resultados publicados en el NEJM mostraban que evolocumab ayudaba a reducir el colesterol y era superior a placebo en la reducción de eventos cardiovasculares. Ante este aparente beneficio, el ensayo FOURIER, que estudiaba los efectos de añadir evolocumab al tratamiento con estatinas en 27 564 pacientes de 1242 centros de 49 países, había sido interrumpido anticipadamente, unos 30 meses antes de los 56 previstos.

“Después de la readjudicación de eventos, la mortalidad de origen cardiovascular fue un 20% superior en el grupo evolocumab respecto al placebo, en vez del 5% publicado en el NEJM en 2017, si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa”, explica Juan Erviti, primer autor del artículo del BMJ Open. “Asumiendo que este riesgo se mantuviera constante, posiblemente se hubieran alcanzado diferencias significativas antes de finalizar el ensayo si se hubiera respetado la duración prevista en el protocolo”.

Juan Erviti:  
“Llama la atención el elevado número de discrepancias en la causa de muerte cuando se compara la información publicada en el NEJM y los datos del CSR"

El reanálisis de los datos revela que 360 de las 870 (41,4%) causas de muerte registradas mientras duró el ensayo fueron erróneamente asignadas. “Llama la atención el elevado número de discrepancias en la causa de muerte cuando se compara la información publicada en el NEJM y los datos del CSR. A pesar de lo extenso de este último documento, la compañía no incluyó información (narrativas) sobre los casos etiquetados como eventos de la variable de eficacia (ictus, infartos o anginas no fatales). La información completa del ensayo se basa en los datos registrados en el manual del investigador o Case Report Forms”, explica Erviti.

En opinión de este investigador, “es preocupante que las agencias reguladoras como la EMA o Health Canada no pidan esta información a las compañías. La FDA sí que lo hace, pero no está accesible públicamente de inicio. Se puede solicitar en base a la ley conocida como Freedom of Information Act, pero es un proceso largo, de varios años de duración. Este trabajo pone de manifiesto la necesidad imperiosa de que los datos completos de los ensayos clínicos se hagan públicos para permitir una evaluación independiente del riesgo-beneficio de los medicamentos”.

Esta restauración del ensayo FOURIER se enmarca en la iniciativa RIAT (Restoring Invisible and Abandoed Trials), un esfuerzo internacional en el que participa activamente el Centro Asociado de Navarra para “restaurar” los datos de los ensayos y hacer frente a los sesgos en la publicación de los resultados de la investigación clínica.  

Referencia

Erviti J, Wright J, Bassett K, et al. Restoring mortality data in the FOURIER cardiovascular outcomes trial of evolocumab in patients with cardiovascular disease: a reanalysis based on regulatory data. BMJ Open 2022;12:e060172. doi: 10.1136/bmjopen-2021-060172