¿Cuál es la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19?

Ensayos clínicos COVID-19
30 de marzo de 2020 | Centro Cochrane Iberoamericano


Mensajes clave

  • Los resultados de los ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19 han mostrado resultados poco concluyentes, que hay que interpretar con cautela por las limitaciones en su diseño.
  • De acuerdo con los resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorizado, la hidroxicloroquina (en dosis de 600 mg al día) reduce la carga viral del coronavirus SARS-CoV-2 a la nasofaringe en pacientes con la COVID-19 a partir del tercer día de tratamiento, con un efecto más evidente en los pacientes que recibían el tratamiento en combinación con azitromicina (500 mg en el primer día y 250 mg en los cuatro días siguientes). Este estudio, sin embargo, tiene una muestra muy pequeña, y no ha descrito, de momento, la evolución clínica de los pacientes, ni los efectos adversos del tratamiento.
  • Un ensayo clínico aleatorizado con una muestra pequeña mostró una proporción similar de negativización en los pacientes tratados con hidroxicloroquina (400 mg diarios durante cinco días) o los que recibieron la atención habitual.

Contexto

La hidroxicloroquina, derivada de la cloroquina, se ha usado para tratar enfermedades autoinmunes. Por su capacidad de actuar como inmunomodulador se la ha propuesto como un tratamiento potencial para la infección provocada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2. A la espera de que se puedan conocer los resultados de los ensayos clínicos en marcha registrados en el Clinical Trial Registry chino, es necesario conocer cuál puede ser su acción antiviral y los posibles resultados de estudios clínicos.

Metodologia

Consulta (19 de marzo) en UpToDate, PubMed y registros de ensayos. Cribado de citas de estudios relevantes.

Tratamiento de la COVID-19 con hidroxicloroquina 

Un equipo de investigación en enfermedades infecciosas francés ha avanzado los resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorizado en el que se trataron 26 pacientes adultos con COVID-19 (seis de los cuales eran asintomáticos) con una combinación de hidroxicloroquina y azitromicina (número de registro en EU Clinical Trials Register: 2020-000890-25) [1].

En el estudio se trató con 600 mg diarios de hidroxicloroquina (200 mg tres veces al día) durante 10 días a 20 casos franceses con confirmación por PCR de COVID-19 y se les tomó una muestra con un hisopo nasal para controlar la carga viral del virus. Los pacientes podían recibir tratamiento sintomático o con antibióticos para prevenir una sobre infección a criterio clínico. Los motivos definidos de exclusión fueron los de contraindicación al tratamiento (la publicación especifica retinopatía, deficiencia de G6PD y prolongación del QT) y las mujeres embarazadas o lactantes. Se calculó un tamaño de la muestra de 48 pacientes para poder detectar una reducción del 50% en los pacientes con carga viral después de siete días.

De acuerdo con la evolución del paciente, se administró azitromicina (500 mg en el primer día, seguidos de 250 mg diarios en los cuatro días siguientes) en seis de los pacientes para evitar una sobreinfección bacteriana. Se estableció un grupo control con 16 pacientes que no habían recibido el tratamiento en otro centro o personas que habían rechazado participar en el estudio. El desenlace de interés fue la presencia del virus seis días después de entrar en el estudio, que tuvo un seguimiento de 14 días.

Aunque se evaluaron todos los datos de los participantes, los investigadores perdieron a seis pacientes tratados con hidroxicloroquina en el seguimiento, de acuerdo con lo que describen, por la interrupción del tratamiento (tres ingresaron en la UCI, uno murió en el tercer día del estudio a pesar de ser negativo a PCR en el día dos, uno pidió el alta voluntaria en el tercer día del estudio habiendo dado resultados negativo a PCR en los días anteriores, y un último paciente quiso interrumpir el tratamiento a los tres días por náuseas).

La mayoría de los participantes fueron hombres (41%), con una media de 45 años. El 16% fueron asintomáticos, dos terceras partes tenían infecciones altas del sistema respiratorio y en los pacientes con infecciones bajas se diagnosticó una neumonía. La única diferencia entre los pacientes tratados y los del grupo control fue la de la mayor edad en los que recibieron la hidroxicloroquina (51 frente a 37 años). La concentración sérica media de hidroxicloroquina en los 20 pacientes tratados fue de 0.46 ± 0.2 µg / ml.

Los investigadores describen una reducción significativa de los pacientes con una PCR negativa entre aquellos tratados (y especialmente en los que recibieron la combinación con azitromicina) en comparación con los del grupo control a sufrir del tercer día de participación en el estudio:

Los investigadores describen el caso específico de un paciente que pese a estar en tratamiento con hidroxicloroquina mostraba una PCR positiva en el sexto día de estudio. En el octavo día se añadió azitromicina a su régimen de tratamiento y el día siguiente mostraron una PCR negativa.

El mismo grupo de investigación acaba de publicar los resultados de una cohorte de 80 pacientes con confirmación por PCR de SARS-CoV-2 (con una media de edad de 52 años y con una comorbilidad de riesgo para el pronóstico de la COVID- 19), que recibieron un tratamiento de hidroxicloroquina (600 mg diarios durante 10 días) y azitromicina (500 mg el primer día, seguidos de 250 mg diarios los cuatro días siguientes) [2].

Se clasificaron los participantes de acuerdo con su gravedad (el 92% sufrían una enfermedad leve, sólo cuatro pacientes fueron asintomáticos y los pacientes más graves (18%) también recibieron tratamiento antibiótico) y la presencia de infecciones del tracto respiratorio altas o bajas, y también se registró si necesitaban de oxígeno, si ingresaban en una unidad de cuidados intensivos, la duración de su ingreso y cuánto de ellos morían. En el momento de comenzar la participación en el estudio se hizo a todos los pacientes una tomografía computarizada torácica de baja dosis, un ECG (repetido a los dos días de empezar el tratamiento) para valorar posibles elevaciones QT, y por otra parte se les tomaban muestras a la nasofaringe con hisopos para hacer las PCR. Aunque se estableció un protocolo para dar el alta a los participantes, este se flexibilizó durante el estudio en dos ocasiones, lo que hace sospechar que la sintomatología de los pacientes no era muy severa. El estudio tuvo como eventos de interés el empeoramiento sintomático (con requerimiento de oxígeno o ingreso a UCI), nivel de contagio de los pacientes (en todos aquellos con un valor de la PCR> 34), y la duración del ingreso en la UCI. Como el estudio no fue registrado en ninguna plataforma de estudios no se puede valorar si el estudio respondió a un protocolo pre-definido.

El tratamiento combinado con hidroxicloroquina y azitromicina se inició de promedio 5 días después de iniciarse la sintomatología y se completó el tratamiento en todos los pacientes excepto uno por una sospecha de una posible interacción medicamentosa. La mayoría de pacientes (81%) tuvieron un resultado favorable del tratamiento y se dieron de alta de acuerdo con el protocolo establecido. Sólo el 15% de los pacientes necesitaron oxigenoterapia y tres ingresaron en la UCI (con una media de 4.6 días de estancia). Aparte de estos resultados, se observó una notable caída de la carga viral a los pocos días de tratamiento, con el 83% de los participantes con una PCR negativa el séptimo día de tratamiento, y el 93% el octavo. La capacidad de contagio de los pacientes fue considerable a partir del sexto día de tratamiento y sólo dos pacientes con PCR> 34 en el décimo día.

A pesar de estos resultados, hay que señalar las limitaciones de este estudio, al tratarse de un nuevo estudio no aleatorizado que incluye un número de pacientes no especificados que también se incluyeron en el ensayo anterior (con el consecuente riesgo de sesgo de selección). En este caso en concreto, la publicación de los resultados presenta una serie de limitaciones que hacen dudar de la fiabilidad de los resultados, como el número no determinado de participantes a los que no se les tomaron muestras para las PCR, o la falta de una descripción de los efectos adversos (sólo se incluye en una tabla el número de posibles efectos adversos en el 5% de los participantes).

Por otro lado, se han publicado los resultados del ensayo clínico aleatorizado NCT04261517 en lengua china [3]. En este ensayo se aleatorizó a 30 pacientes con COVID-19 confirmada a un grupo que, además de la atención habitual, recibía un tratamiento con hidroxicloroquina (400 mg diarios durante 5 días) u otro grupo en el que los pacientes recibían los cuidados habituales. El desenlace principal del estudio fue la negativización del virus a los siete días de haber comenzado la participación en el estudio (si bien el protocolo del estudio también había registrado como evento principal de interés la mortalidad 14 días después de haber comenzado la participación en el estudio). 

Al final del estudio el número de pacientes con una PCR negativa fue muy similar entre aquellos que habían recibido el tratamiento con hidroxicloroquina o la atención habitual (13/15 frente a 14/15; RR 0,93; IC95%: 0,73 a 1,18). El tiempo de ingreso hasta la negativización también fue similar entre los grupos [4 días (1 a 9) frente a 2 días (1 a 4)], así como los días hasta la normalización de la temperatura corporal (1 día en ambos grupos). El resumen del estudio también describe una proporción similar de efectos adversos entre los grupos (cuatro pacientes en el grupo de hidroxicloroquina con diarrea o función hepática alterada frente a tres en el grupo control). A falta de disponer de una traducción de algunos aspectos del estudio, parece un estudio con un tamaño de la muestra muy limitada como para poder ofrecer resultados concluyentes.

Estudios in vitro con hidroxicloroquina

En un estudio in vitro usando un cultivo de SARS-CoV-2 en células Vero, la hidroxicloroquina ha mostrado una mayor potencia que la cloroquina para inhibir el coronavirus del SARS-CoV-2 [4]. En el estudio se diseñó un modelo farmacocinético PBPK para simular cinco dosis diferentes de concentración de hidroxicloroquina en fluido pulmonar para evaluar el régimen más eficaz en comparación a la cloroquina.

De acuerdo con un modelo PBPK una dosis de carga de 400 mg orales de sulfato de hidroxicloroquina (EC50 = 0.72μM) dos veces el primer día, seguidos de una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día durante cuatro días podría ser la dosis para el SARS-CoV-2, mostrando una potencia tres veces superior que un régimen basado en cinco días con un de tratamiento de 500 mg orales de fosfato de cloroquina (EC50 = 5.47μM) dos veces al día.

Específicamente, tanto la hidroxicloroquina como la cloroquina mostraron una buena actividad antiviral in vitro y redujeron la replicación viral en una relación concentración dependiente (los valores EC50 para cloroquina fueron de 23.90μM a las 24 horas y de 5.47μM a las 48 horas, mientras que para la hidroxicloroquina fueron de 6.14μM a las 24 y de 0.72μM a las 48 horas). La actividad pre tratamiento in vitro fue mejor en el caso de la hidroxicloroquina (valores EC50 para cloroquina fueron de> 100μM a las 24 y de 18.01μM a las 48 horas, mientras que para la hidroxicloroquina fueron de 6.25μM a las 24 y de 5.85μM a las 48 horas), aunque con períodos de incubación más largos los valores EC50 redujeron en ambos fármacos.

En otro estudio in vitro con cultivo del virus en células VeroE6, tras comprobar que los dos fármacos tenían una concentración citotóxica similar (CC50 de 273.20μM por cloroquina y de 249.50μM para hidroxicloroquina), compararon las curvas de dosis respuesta de los fármacos a partir de cuatro escenarios de multiplicidad de la infección (MOIs) [5]. En todos estos MOIs (12:01, 12:02, 0.2 y 0.8) la EC50 de la cloroquina fue más baja que la de la hidroxicloroquina (2.71 frente a 4.51 μM, 3.81 frente a 4.06 μM, 7.14 frente a 17.31 μM, y 7.36 frente de 12.96 μM, respectivamente), y fueron estadísticamente significativas en los MOIs de 0.01 (P <0,05) y de 0.2 (P <0.001). El índice de selectividad (CC50 / EC50) fue superior para la cloroquina que para la hidroxicloroquina en todos los MOIs (0.01 100.81 frente a 55.32, 0.02 71.71 frente a 61.45, 0.2 38.26 frente a 14.41, 0.8 37.12 frente a 19:25). 

Referencias

[1] Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID19: results of an openlabel nonrandomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

[2] Gautret et al. (2020) Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. Uploaded to: https://www.mediterranee-infection.com/pre-prints-ihu/

[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04261517

[4] Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: ciaa237. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

[5] Liu, J., Cao, R., Xu, M. et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 6, 16 (2020). https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0