Estudios COVID-19
24 abril 2020 | Centro Cochrane Iberoamericano

Mensajes clave

• Los cuadros graves de COVID19 se asocian a un síndrome de liberación de citoquinas caracterizado por un síndrome de dificultad respiratoria aguda y un síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica. 
• En algunos estudios de autopsias, se han identificado partículas víricas en diferentes órganos, en heces y orina, por lo que se postula que además el virus puede producir daño directo en los diferentes órganos corporales.
• El mecanismo inicial que desencadenaría el síndrome de liberación de citoquinas sería la unión del virus a la carboxipeptidasa de la enzima convertidora de angiotensina (ACE2) para introducirse en las células humanas. Ello desencadenaría una liberación de la interleucina 6 (IL-6) que tiene una alta actividad inflamatoria y estimularía células de la inmunidad, células vasculares endoteliales e hígado. 
• Basándose en su mecanismo de acción como inhibidores de la acción de la interleucina 6 (IL6), los tratamientos inmunomoduladores se están evaluando como una opción para el tratamiento de la “tormenta de citoquinas” aunque todavía no hay evidencias sólidas que justifiquen su uso fuera de la investigación.

Contexto

Las complicaciones de la COVID-19 se asocian con cuadros graves de fiebre y neumonía que puede derivar a un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Se han observado manifestaciones parecidas al síndrome por liberación de citoquinas (o “tormenta de citoquinas”) similares a las de pacientes infectados con otros coronavirus (SARS-CoV y MERS-CoV), así como en pacientes con leucemia que reciben terapia de células T modificadas.

Las complicaciones pueden caracterizarse SDRA y secundariamente por un síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH). Además, en pacientes graves por COVID19 también se puede observar fallo multiorgánico. Se desconoce si este fallo multiorgánico es consecuencia directa del daño tisular directo inducido por el coronavirus, de la “tormenta de citoquinas”, o de los efectos sinérgicos de ambos. En este documento, se resumen dos artículos recientes que describen las características básicas de estas complicaciones. [1, 2]

Información de interés

Mecanismos de acción patógena

El SARS-CoV2 utiliza el receptor de la carboxipeptidasa relacionada con la enzima convertidora de angiotensina (ACE2) para introducirse en las células humanas. Este receptor se expresa ampliamente en tejidos del pulmón y corazón, pero también en algunas células hematopoyéticas (incluidos los monocitos y macrófagos) y dendritas [1].

La infección por el coronavirus SARS-CoV-2 de monocitos, macrófagos y células dendríticas, a través de su unión con la ACE2, da como resultado la activación y secreción de la citoquina IL-6, que es un biomarcador de infección severa. La IL-6 tiene importantes propiedades que estimulan la actividad inflamatoria ya que actúa directamente en el hígado y también promueve la activación de una cascada de reacciones mediante dos vías diferentes (cis y trans). Específicamente, promueve la diferenciación de los linfocitos T Helper (TH17) entre otros linfocitos (vía cis) y también cambios en las células endoteliales de los vasos sanguíneos entre otras células (vía trans). La consecuencia es una "tormenta de citoquinas" sistémica que implica la secreción de sustancias que promueven la permeabilidad vascular y participan en la fisiopatología de la hipotensión y la disfunción pulmonar en el SDRA [1]. 

La COVID 19 también se asocia a alteraciones de la coagulación, de tal manera que hasta el 71.4% de pacientes que no sobreviven a la infección por la COVID-19 han manifestado una coagulación intravascular diseminada con altas concentraciones en sangre de dímero D y productos de la degradación de la fibrina [3]. Sin embargo, se desconoce si el SARS-CoV-2 es capaz de infectar directamente a las células endoteliales de los vasos sanguíneos y conducir a alteraciones de la coagulación [2]. 

El síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es una consecuencia de la “tormenta de citoquinas” y se caracteriza por recuento bajo de células sanguíneas (citopenia) e insuficiencia multiorgánica, que afecta al pulmón, hígado, riñón y corazón. En adultos, el SHLH se desencadena con mayor frecuencia por infecciones virales graves, pero también ocurre en pacientes con leucemia que reciben terapia con células T modificadas. Además de las citoquinas séricas elevadas, las altas concentraciones de ferritina son características de este síndrome. Los macrófagos que expresan CD163 son la fuente de ferritina, por lo que el SHLH se conoce alternativamente como síndrome de activación de macrófagos. En este sentido, una ferritina sérica elevada también es un biomarcador de mal pronóstico [4].

Se ha sugerido que la muerte celular y el agotamiento de los linfocitos T es el resultado de una activación defectuosa de éstos debido a la disfunción de las células dendríticas. También se ha postulado que el virus pueda infectar directamente a los linfocitos [2]. En cualquier caso, se produce una linfopenia que es signo de mal pronóstico [1, 2]. Esta asociación no es específica solo de los coronavirus, también se observó en la pandemia del 2009 producida por el virus influenza A (H1N1) [1].

Algunos estudios de autopsia han revelado diferentes alteraciones multiorgánicas como atrofia del bazo, necrosis de los ganglios linfáticos hiliares, hemorragia focal en el riñón, hepatomealia con infiltración celular inflamatoria, edema y dispersión de las neuronas cerebrales. Otros estudios han identificado partículas del virus SARS-CoV-2 en muestras respiratorias, así como en heces y orina. Esto sugiere que el virus además de la tormenta de citoquinas puede causar daño directo a diferentes órganos mediante la diseminación sanguínea [2].

Opciones terapéuticas basadas en los mecanismos de acción patógena

Basándose en los mecanismos fisiopatológicos que se conocen en relación con la infección por el coronavirus SARS-CoV2, se postulan diferentes tratamientos, entre los que destacan los inmunomoduladores. Éstos se han usado empíricamente con éxito para el tratamiento del SHLH de pacientes tratados con linfocitos modificados del propio paciente con cáncer para que actúen como antígenos tumorales y desencadenen una respuesta inmune antitumoral. Existe una variedad de inmunomoduladores como el tocilizumab, siltuximab o sarilumab, que inhiben a diferentes niveles la cascada de reacciones inducida por la IL-6. Por el momento se están desarrollando algo más de una veintena de ensayos clínicos con estos fármacos, sin que por el momento existan pruebas concluyentes sobre su eficacia y seguridad. [1, 5, 6]

Dado que el virus penetra en las células a través de la unión a nivel de la membrana celular con la enzima de conversión de la Angiotensina II (ECA2), también existe interés en conocer cuáles son los efectos sobre el virus SARS-CoV-2 de fármacos que se utilizan habitualmente para la hipertensión arterial o la insuficiencia cardíaca como son los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina I en la II (ECA) y los inhibidores de los receptores de la angiotensina [2]. Algunos investigadores han sugerido que los inhibidores de la ECA podrían beneficiar a estos pacientes al reducir la inflamación pulmonar, aunque otros han argumentado que podrían facilitar la entrada viral a las células al regular los niveles de ACE2. Sin embargo, hay muy poca evidencia clínica sobre el riesgo de tratar a pacientes con COVID-19 con este tipo de fármacos [2]. 

Referencias 

[1] Moore BJB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020 Apr 17. pii: eabb8925. doi: 10.1126/science.abb8925

[2] Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, Dai H, Tang N, Su X, Cao B. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020 Apr 17. pii: S0140-6736(20)30920-X. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30920-X

[3] Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 Apr;18(4):844-847. doi: 10.1111/jth.14768

[4] Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 Mar 3. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x

[5] Thorlund K, Dron L, Park J, Hsu G, Forrest J, Mills EJ. A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19. Lancet Digital Health. doi: 10.1016/S2589-7500(20)30086-8

[6] Cochrane COVID-19 Study Register, consultado el 24 abril 2020