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Corticosteroides prenatales para la aceleración de la maduración del pulmón fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro
Roberts D, Dalziel S
Fecha de la modificación significativa más reciente: 15 de mayo de 2006. Esta revisión debería citarse como: Roberts D, Dalziel S. Corticosteroides prenatales para la aceleración de la maduración del pulmón fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Antecedentes. El síndrome de dificultad respiratoria (SDR) es una complicación grave del parto prematuro y la causa principal de mortalidad neonatal temprana y discapacidad.
Objetivos. Evaluar los efectos sobre la morbilidad y mortalidad fetal y neonatal, la mortalidad y morbilidad materna y en el niño de mayor edad después de la administración de corticosteroides a la madre antes del parto prematuro previsto.
Estrategia de búsqueda. Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group trials register) (30 octubre 2005).
Criterios de selección. Comparaciones controladas aleatorias de la administración de corticosteroides prenatales (betametasona, dexametasona o hidrocortisona) con placebo o ningún tratamiento en mujeres con embarazo de feto único o múltiple, con parto prematuro previsto como resultado de trabajo de parto prematuro espontáneo, rotura de membranas previa al trabajo de parto prematuro o parto prematuro electivo.
Recopilación y análisis de datos. Dos autores de la revisión evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos de forma independiente.
Resultados principales. Se incluyeron veintiún estudios (3885 mujeres y 4269 neonatos). El tratamiento con corticosteroides prenatales no aumenta el riesgo de muerte, corioamnionitis o sepsis puerperal para la madre. El tratamiento con corticosteroides prenatales se asocia con una reducción general de la muerte neonatal (riesgo relativo [RR] 0,69; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,58 a 0,81; 18 estudios, 3956 neonatos), SDR (RR 0,66; IC del 95%: 0,59 a 0,73; 21 estudios, 4038 neonatos), hemorragia cerebroventricular (RR 0,54; IC del 95%: 0,43 a 0,69; 13 estudios, 2872 neonatos), enterocolitis necrotizante (RR 0,46; IC del 95%: 0,29 a 0,74; ocho estudios, 1675 neonatos), asistencia respiratoria, ingresos a la unidad de cuidados intensivos (RR 0,80; IC del 95%: 0,65 a 0,99; dos estudios, 277 neonatos) e infecciones sistémicas en las primeras 48 horas de vida (RR 0,56; IC del 95%: 0,38 a 0,85; cinco estudios, 1319 neonatos). El uso de corticosteroides prenatales es efectivo en mujeres con rotura prematura de membranas y síndromes de hipertensión relacionados con el embarazo.
Conclusiones de los autores. Las pruebas de esta nueva revisión apoyan el uso continuado de un ciclo único de corticosteroides prenatales para acelerar la maduración del pulmón fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro. Un ciclo único de corticosteroides prenatales se debe considerar el tratamiento habitual para el parto prematuro, con pocas excepciones. Se necesita más información en cuanto a la dosis óptima para el intervalo desde el ingreso hasta el parto, el corticosteroide óptimo a utilizar, los efectos en los embarazos múltiples y confirmar los efectos a largo plazo en la edad adulta.
Esta revisión debería citarse como:
Roberts D, Dalziel S Corticosteroides prenatales para la aceleración de la maduración del pulmón fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Los corticosteroides administrados a las mujeres en trabajo de parto temprano aceleran la maduración pulmonar de los fetos y reducen el número de neonatos que mueren o sufren problemas respiratorios al nacer.
Los neonatos muy prematuros se encuentran en riesgo de presentar dificultad respiratoria (síndrome de dificultad respiratoria) y otras complicaciones al nacimiento. Algunos neonatos presentan retraso del desarrollo y otros no sobreviven a las complicaciones iniciales. Los estudios en animales muestran que los corticosteroides aceleran la maduración pulmonar y se ha indicado que estos fármacos también pueden ayudar a los neonatos cuando hay un trabajo de parto prematuro. Esta revisión de 21 ensayos muestra que un ciclo único de corticosteroides administrado a la madre en trabajo de parto prematuro y antes de que el niño haya nacido ayuda a desarrollar los pulmones del neonato y reduce las complicaciones como el síndrome de dificultad respiratoria. Además, este tratamiento da lugar a menos muertes de neonatos y menos problemas neurológicos y abdominales frecuentes y graves como la hemorragia cerebroventricular y la enterocolitis necrotizante, que afectan a los neonatos muy prematuros. No parece haber efectos negativos de los corticosteroides en la madre. Los resultados a largo plazo en el neonato y la madre también son buenos.
El síndrome de dificultad respiratoria (SDR) es una complicación grave del parto prematuro y la causa principal de muerte neonatal temprana y discapacidad. Afecta hasta la quinta parte de los neonatos con bajo peso al nacer (menos de 2500 g) y a dos tercios de los neonatos con muy bajo peso al nacer (menos de 1500 g).
La insuficiencia respiratoria en estos neonatos se produce como resultado de la deficiencia de surfactante, el desarrollo anatómico deficiente de los pulmones y la inmadurez de otros órganos. La supervivencia neonatal después del parto prematuro mejora con la gestación (Doyle 2001a), lo que refleja la maduración de los sistemas orgánicos. Sin embargo, los pacientes que sobreviven a la atención neonatal temprana se encuentran en mayor riesgo de discapacidad neurológica a largo plazo (Doyle 2001b).
Antecedentes
Cuando investigaba los efectos del esteroide dexametasona sobre el parto prematuro en fetos de ovejas en 1969, Liggins encontró que se producía más distensión de los pulmones de las ovejas nacidas de gestaciones en las que se esperaría una mala ventilación pulmonar (Liggins 1969). Especuló, a partir de estas observaciones, que era posible que la dexametasona hubiera acelerado la aparición del surfactante pulmonar. La hipótesis es que los corticosteroides desencadenan la síntesis de ácido ribonucleico que codifica las proteínas específicas que participan en la biosíntesis de los fosfolípidos o en la degradación del glucógeno. Los trabajos posteriores sugirieron que, en los modelos animales, los corticosteroides promueven la maduración de varios sistemas orgánicos (Padbury 1996; Vyas 1997). Liggins y Howie realizaron el primer ensayo controlado aleatorio de betametasona en seres humanos para la prevención del SDR en 1972 (Liggins 1972b).
Desarrollo del pulmón fetal
Sería útil conocer el desarrollo del pulmón fetal para comprender por qué se produce el SDR y por qué los corticosteroides funcionan. El desarrollo del pulmón fetal puede dividirse en cinco estadios: embrionario, pseudoglandular, canalicular, sacular terminal y alveolar. El pulmón aparece primero como una protuberancia del intestino anterior primitivo entre los 22 a 26 días posteriores a la concepción. A los 34 días, la protuberancia se divide en lado izquierdo y derecho y posteriormente se desarrollan las unidades principales del pulmón. Los pulmones maduros contienen más de 40 tipos de células diferentes que derivan de este tejido primitivo. Entre las 8 y 16 semanas de gestación las vías respiratorias bronquiales principales y las unidades respiratorias asociadas del pulmón se desarrollan de manera progresiva. En esta etapa los vasos sanguíneos pulmonares también comienzan a desarrollarse de forma paralela. Entre las 17 y 25 semanas de gestación, las vías respiratorias crecen, se ensanchan y se alargan (canalización). Se forman los bronquiolos terminales con agrandamientos que posteriormente dan lugar a los sacos terminales (alvéolos primitivos). Estas son las unidades funcionales del pulmón (lobulillos respiratorios). En este estadio la creciente proximidad de los capilares sanguíneos inicia la interfase aire-sangre, necesaria para el intercambio efectivo de aire. Este intercambio sólo se puede producir en los bronquiolos terminales. Al final del estadio canalicular se pueden observar los neumonocitos tipo I y II en los alvéolos. Entre las 28 y 35 semanas de gestación se pueden contar los alvéolos y con el aumento de la edad los mismos maduran. Entre las 29 semanas y el término el volumen pulmonar aumenta cuatro veces. El número de alvéolos muestra un aumento curvilíneo con la edad, pero una relación lineal con el peso corporal. En el momento del nacimiento hay como promedio 150 millones de alvéolos (la mitad del número esperado en la etapa adulta). Los alvéolos producen surfactante. El estadio alveolar continúa durante uno a dos años después del nacimiento. En el neonato prematuro, es probable que el bajo número de alvéolos contribuya a la disfunción respiratoria.
El pulmón fetal también madura bioquímicamente con el aumento de la gestación. Los cuerpos lamelares, que almacenan surfactante, aparecen entre las 22 a 24 semanas. El surfactante es una mezcla compleja de lípidos y apoproteínas y sus constituyentes principales son dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilglicerol y las apoproteínas A, B, C y D. El surfactante es necesario para mantener la estabilidad en el momento de la expiración y evitar el colapso de los alvéolos. Los neonatos prematuros presentan una deficiencia cualitativa y cuantitativa de surfactante que los predispone al SDR. Con un volumen pulmonar bajo asociado con la expiración, la tensión superficial aumenta significativamente, lo que provoca atelectasia con derivación intrapulmonar posterior, desigualdad de ventilación/perfusión y finalmente insuficiencia respiratoria. La pérdida capilar permite a los inhibidores plasmáticos alcanzar los alvéolos y desactivar cualquier surfactante que pueda estar presente. La hipoxia, la acidosis y la hipotermia (problemas frecuentes en el neonato muy prematuro) pueden reducir la síntesis de surfactante necesaria para renovar el surfactante perdido del sistema. El sistema antioxidante pulmonar se desarrolla junto con el sistema de surfactante y la deficiencia del mismo también somete al neonato prematuro al riesgo de enfermedad pulmonar crónica.
Efectos de los corticosteroides prenatales sobre el parto prematuro
Desde el estudio original de Liggins se han realizado varios ensayos clínicos sobre los efectos de los corticosteroides antes del parto prematuro. La primera revisión estructurada sobre corticosteroides en el parto prematuro se publicó en 1990 (Crowley 1990). Esta revisión mostró que los corticosteroides administrados antes del parto prematuro (como resultado de trabajo de parto prematuro o parto prematuro electivo) son efectivos para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria y la mortalidad neonatal. El tratamiento con corticosteroides también se asoció con una reducción significativa del riesgo de hemorragia intraventricular. Los corticosteroides parecen producir efectos vasoconstrictores importantes sobre el flujo sanguíneo cerebral del feto, lo que protege al feto contra la hemorragia intraventricular en reposo y cuando se enfrentan a condiciones que producen vasodilatación, como la hipercapnia (Schwab 2000). Crowley no encontró efectos sobre la enterocolitis necrotizante o la enfermedad pulmonar crónica con la administración de corticosteroides prenatales. La influencia de los resultados del ensayo original y la revisión de Crowley fue el tema de un Wellcome Witness Seminar (Wellcome 2005) realizado en 2004.
Como resultado de estos hallazgos y de los trabajos posteriores, los corticosteroides se convirtieron en el pilar del tratamiento profiláctico en el parto prematuro. Sin embargo, quedaron varios temas pendientes con respecto al uso de corticosteroides prenatales. El ensayo original de Liggins sugirió una tasa mayor de nacimiento de mortinatos en mujeres con síndromes de hipertensión (Liggins 1976). Existe cierta preocupación acerca del uso de corticosteroides en las mujeres con rotura prematura de membranas, debido al riesgo posiblemente mayor de infección materna y neonatal ( Imseis 1996: NIH 1994). La eficacia de este tratamiento en los nacimientos múltiples sólo se ha abordado de manera retrospectiva (Turrentine 1996). Desde el trabajo original de Liggins ha continuado el debate acerca de si el tratamiento es efectivo con edades gestacionales inferiores y en diferentes intervalos entre el tratamiento y el parto. Estos temas se abordarán en esta revisión en los análisis de subgrupos. Otra revisión aborda la efectividad y la seguridad de dosis repetidas de corticosteroides para las mujeres en las que no se ha producido el parto, pero que se encuentran en mayor riesgo de parto prematuro después de un ciclo inicial de tratamiento (Crowther 2000).
Pruebas epidemiológicas recientes y trabajos en animales indican firmemente que con la exposición prenatal a los corticosteroides se pueden presentar consecuencias adversas a largo plazo (Seckl 2000). Se supone que la exposición excesiva a los corticosteroides antes del parto es un mecanismo clave en el que se basa la hipótesis de los orígenes fetales de enfermedades de la etapa adulta (Barker 1998; Benediktsson 1993). Esta hipótesis señala una conexión entre la deficiencia del crecimiento fetal, la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2 en la edad avanzada y sus factores de riesgo de deficiencia de la tolerancia a la glucosa, la dislipidemia y la hipertensión (Barker 1998). Un gran número de trabajos experimentales en animales ha documentado deficiencia de la tolerancia a la glucosa y aumento de la presión arterial en animales adultos después de la exposición a corticosteroides prenatales (Clark 1998; Dodic 1999; Edwards 2001). Por lo tanto, esta revisión considerará la presión arterial, la intolerancia a la glucosa, la dislipidemia y la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en la infancia y la edad adulta.
Estudios experimentales en animales mostraron una disminución del crecimiento cerebral en neonatos prematuros y nacidos a término expuestos a ciclos únicos de corticosteroides (Huang 1999; Jobe 1998).Por lo tanto, esta revisión también abordará el desarrollo neurológico a largo plazo y otros resultados en niños y adultos después de la exposición a corticosteroides prenatales.
Razones para una revisión actualizada
Se requiere una revisión sistemática actualizada de los efectos de los corticosteroides profilácticos para el parto prematuro debido al interés actual y a los ensayos publicados adicionales. También es posible analizar nuevamente el estudio "Auckland Steroid Study" por intención de tratar (intention to treat). Este estudio contribuye con un tercio de los participantes de la revisión, por lo que es un avance importante para la revisión. Debido al tiempo transcurrido desde la última versión de la revisión (Crowley 1996), las nuevas guías Cochrane para la inclusión y exclusión de los estudios y la necesidad de que la revisión se estandarice con la revisión de ciclos repetidos (Crowther 2000), parecía preferible comenzar con un protocolo nuevo para evaluar la base racional y los métodos propuestos. Esta actualización se desarrolló después de este nuevo protocolo.
Evaluar los efectos sobre la mortalidad y morbilidad neonatal y fetal, la mortalidad y morbilidad materna y sobre el niño de mayor edad después de la administración de corticosteroides a la madre antes del parto prematuro previsto. La revisión evalúa si los corticosteroides son más efectivos que el placebo o "ningún corticosteroide" para reducir el riesgo del síndrome de dificultad respiratoria, muerte neonatal, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, enfermedad pulmonar crónica en los supervivientes de la unidad de cuidados intensivos neonatales, el uso de surfactante en el neonato, el costo de la atención neonatal y la duración de la atención hospitalaria neonatal. La revisión también abordará el efecto de los corticosteroides sobre el riesgo de mortinato, infección fetal o neonatal, infección materna y anomalías a largo plazo en los supervivientes durante la infancia y la etapa adulta.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
En esta revisión se consideraron para la inclusión todas las comparaciones controladas aleatorias de administración de corticosteroides prenatales (betametasona, dexametasona o hidrocortisona) con placebo o ningún tratamiento, a mujeres antes del parto prematuro previsto (electivo o después del trabajo de parto espontáneo), independientemente de otra comorbilidad. Se excluyeron los ensayos cuasialeatorios (p.ej. asignación por fecha de nacimiento o número de historia clínica). Los ensayos donde el método de asignación al azar no se especificó detalladamente se incluyeron con la esperanza de que su inclusión en esta revisión estimule a los autores a proporcionar información adicional sobre el método de asignación al azar. Los ensayos donde se agruparon cohortes no aleatorias con sujetos asignados al azar se excluyeron si no fue posible separar los resultados de los sujetos asignados al azar. También se excluyeron los ensayos que evaluaron el efecto de los corticosteroides junto con otras cointervenciones. Se incluyeron los ensayos en los cuales no se usó placebo en el grupo control y los ensayos en los que se produjeron exclusiones posteriores a la asignación al azar. Se incluyeron los ensayos aleatorios publicados, no publicados y en curso que informaron datos.
Tipos de participantes
Mujeres, con embarazo de feto único o múltiple y parto prematuro previsto como resultado de trabajo de parto prematuro espontáneo, rotura de membranas previa al trabajo de parto prematuro o parto prematuro electivo.
Tipos de intervención
Un corticosteroide con la capacidad de atravesar la placenta (betametasona, dexametasona, hidrocortisona), en comparación con placebo o ningún tratamiento. Se descartaron los datos de ensayos que incluyen el uso de metilprednisolona (Block 1977; Schmidt 1984) , debido a que no se demostró que este corticosteroide pueda inducir la maduración en los modelos animales y se sabe que presenta una transferencia placentaria alterada (Block 1977). Se planificaron subgrupos predefinidos para analizar por separado los resultados primarios en las mujeres y los neonatos, según el fármaco específico utilizado.
Tipos de medidas de resultado
Los resultados primarios elegidos fueron aquellos que se consideraron más valiosos desde el punto de vista clínico para evaluar la efectividad y la seguridad del tratamiento para la mujer y su hijo. Los resultados secundarios incluyeron posibles complicaciones y otras medidas de efectividad.
Grupos en los que se consideraron los resultados:
• mujer/madre;
• feto/neonato;
• niño;
• niño como adulto;
• servicios sanitarios.
Medidas de resultado primarias
Para la mujer:
• muerte;
• corioamnionitis (según lo definido por los autores);
• sepsis puerperal (según lo definido por los autores).
Para el feto/neonato:
• muerte (fetal/neonatal);
• síndrome de dificultad respiratoria (SDR);
• SDR moderado/grave;
• enfermedad pulmonar crónica (necesidad de oxígeno suplementario continuo a los 28 días de edad posnatal o 36 semanas de edad postmenstrual, cualquiera sea la última);
• hemorragia cerebroventricular (diagnosticada por ecografía, diagnosticada por autopsia);
• hemorragia cerebroventricular grave;
• media del peso al nacer.
Para el niño:
• muerte;
• alteración del desarrollo neurológico en el seguimiento (ceguera, sordera, parálisis cerebral moderada/grave [según lo definido por los autores], o retraso del desarrollo/deficiencia intelectual [definida como un cociente de desarrollo o cociente de inteligencia menor de -2 desviaciones estándar por debajo de la media poblacional]).
Para el niño como adulto:
• muerte;
• alteración del desarrollo neurológico en el seguimiento (ceguera, sordera, parálisis cerebral moderada/grave [según lo definido por los autores], o retraso del desarrollo/deficiencia intelectual [definido como un cociente de desarrollo o cociente de inteligencia menor de -2 desviaciones estándar por debajo de la media poblacional]).
Medidas de resultado secundarias
Para la mujer:
• fiebre después del ingreso al ensayo con necesidad de uso de antibióticos;
• fiebre intraparto con necesidad de uso de antibióticos;
• fiebre posnatal;
• admisión a la unidad de cuidados intensivos;
• efectos secundarios del tratamiento;
• intolerancia a la glucosa (según lo definido por los autores);
• hipertensión (según lo definido por los autores).
Para el feto/neonato:
• Puntuación de Apgar menor a siete a los cinco minutos;
• intervalo entre el ingreso al ensayo y el nacimiento;
• media del tiempo hasta el nacimiento;
• media del perímetro cefálico al nacimiento;
• media del grosor del pliegue cutáneo al nacimiento;
• pequeño para la edad gestacional (según lo definido por los autores);
• media del peso placentario;
• presión arterial neonatal;
• Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales;
• necesidad de apoyo inotrópico;
• media de la duración del apoyo inotrópico (días);
• necesidad de asistencia respiratoria mecánica/presión positiva continua en las vías respiratorias;
• media de la duración de la asistencia respiratoria mecánica/presión positiva continua de las vías respiratorias (días);
• síndrome de pérdida de aire;
• duración del oxígeno suplementario (días);
• Uso de surfactante;
• infección sistémica en las primeras 48 horas de vida;
• infección comprobada mientras se encontraba en la unidad de cuidados intensivos neonatales;
• enterocolitis necrotizante;
• función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (en inglés, HPA) (según lo definido por los autores).
Para el niño:
• media del peso;
• media del perímetro cefálico;
• media de la longitud;
• media del grosor del pliegue cutáneo;
• función pulmonar anormal (según lo definido por los autores);
• media de la presión arterial;
• intolerancia a la glucosa (según lo definido por los autores);
• función del eje HPA (según lo definido por los autores);
• dislipidemia (según lo definido por los autores);
• deficiencia visual (según lo definido por los autores);
• deficiencia auditiva (según lo definido por los autores);
• retraso del desarrollo (definido como cociente de desarrollo menor de -2 desviaciones estándar por debajo de la media poblacional);
• deficiencia intelectual (definida como cociente de inteligencia menor de -2 desviaciones estándar por debajo de la media poblacional);
• parálisis cerebral (según lo definido por los autores);
• trastornos conductuales/del aprendizaje (según lo definido por los autores).
Para el niño como adulto:
• media del peso;
• media del perímetro cefálico;
• media de la longitud;
• media del grosor del pliegue cutáneo;
• función pulmonar anormal (según lo definido por los autores);
• media de la presión arterial;
• intolerancia a la glucosa (según lo definido por los autores);
• función del eje HPA (según lo definido por los autores);
• dislipidemia (según lo definido por los autores);
• media de la edad de la pubertad;
• densidad ósea (según lo definido por los autores);
• logro educacional (compleción de la escuela secundaria o según lo definido por los autores);
• deficiencia visual (según lo definido por los autores);
• deficiencia auditiva (según lo definido por los autores);
• deficiencia intelectual (definida como cociente de inteligencia menor de -2 desviaciones estándar por debajo de la media poblacional).
Para los servicios sanitarios:
• media de la duración de la hospitalización prenatal para las mujeres (días);
• media de la duración de la hospitalización posnatal para las mujeres (días);
• media de la duración de la hospitalización neonatal (días);
• costo de la atención materna (en decenas de miles de dólares);
• costo de la atención neonatal (en decenas de miles de dólares).
Aunque se buscaron todos los resultados de los ensayos incluidos, solamente aparecen en las tablas de análisis los ensayos que contenían datos pertinentes. Los resultados se incluyeron en el análisis si se tomaron medidas razonables para disminuir el sesgo del observador y si los datos estuvieron disponibles de acuerdo con la asignación original al tratamiento.
Análisis de subgrupos
Se analizaron los siguientes subgrupos:
• embarazo de feto único versus múltiple;
• edad gestacional al momento del parto (< 28 semanas, < 30 semanas, < 32 semanas, < 34 semanas, < 36 semanas, al menos 34 semanas, al menos 36 semanas);
• intervalo desde el ingreso hasta el parto (< 24 horas, < 48 horas, uno a siete días, > siete días);
• rotura prematura de membranas (al ingresar al ensayo, > 24 horas antes del parto, > 48 horas antes del parto);
• síndromes de hipertensión inducida por el embarazo;
• tipo de glucocorticoide (betametasona, dexametasona, hidrocortisona).
Debido a que la tasa de mortalidad para el síndrome de dificultad respiratoria se ha reducido con la atención neonatal avanzada, se señaló que es posible que el efecto de los corticosteroides no sea evidente en ensayos posteriores; por lo que los ensayos se analizaron por separado según la década principal de reclutamiento (si la década no se mencionaba en los manuscritos del ensayo, se calculó a partir de la fecha de la primera publicación).
Existe la posibilidad de sesgo introducido por las diferencias en las tasas de mortalidad neonatal en la comprobación de la hemorragia intraventricular por autopsia versus la comprobación por ecografía. Por lo tanto estos dos grupos se analizaron por separado. Se realizó análisis de subgrupos para los resultados primarios.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Pregnancy and Childbirth Group
Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group Trials Register) (30 de octubre de 2005).
El Coordinador de Búsqueda de Ensayos mantiene el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que contiene ensayos identificados mediante:
(1) búsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL);
(2) búsquedas mensuales en MEDLINE;
(3) búsquedas manuales en 30 revistas y en los resúmenes de los principales congresos;
(4) búsqueda semanal de información actualizada en 37 revistas adicionales.
Los detalles sobre las estrategias de búsqueda en CENTRAL y MEDLINE, la lista de revistas consultadas manualmente y los resúmenes de los congresos, así como la lista de revistas revisadas por medio del servicio de información actualizada se pueden encontrar en la sección "Estrategias de búsqueda para la identificación de estudios", dentro de la información editorial sobre el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto.
A los ensayos identificados a través de las actividades de búsqueda descritas más arriba, se les asigna un código (o códigos), dependiendo del tema. Los códigos están relacionados con los temas de la revisión. El Coordinador de Búsqueda de Ensayos busca el registro para cada revisión con el uso de estos códigos en lugar de palabras clave.
No se aplicó ninguna restricción de idioma.
Dos autores de la revisión evaluaron la elegibilidad y la calidad metodológica de los ensayos sin considerar los resultados. Las razones de la exclusión de los ensayos se detallan en la tabla "Características de los estudios excluidos". La evaluación de los ensayos no fue cegada, ya que se conocía el nombre del autor, la institución y la fuente de publicación. Cualquier desacuerdo se resolvió hasta alcanzar un consenso. Dos autores de la revisión extrajeron los datos, verificaron la presencia de discrepancias y los procesaron según se describe en Higgins 2005a. De ser necesario se estableció contacto con los autores de cada ensayo incluido para obtener información adicional.
Para cada ensayo incluido se evaluó el ocultamiento de la asignación mediante los criterios descritos en la sección seis del Manual Cochrane del Revisor (Higgins 2005b): adecuado (A), incierto (B), inadecuado (C), no utilizado (D). No se utilizaron los estudios calificados como D. Se obtuvo información acerca del cegamiento y acerca del grado en el que se consideraron todas las mujeres asignadas al azar y sus neonatos. La compleción del seguimiento se evaluó de la siguiente manera: menos del 5% de los participantes excluidos (A), entre el 5% y el 9,9% de los participantes excluidos (B), entre el 10% y el 19,9% de los participantes excluidos (C), 20% o más de los participantes excluidos (D), incierto (E). Se excluyeron los estudios calificados como D. Los resultados se analizaron sobre la base de la intención de tratar (intention-to-treat). Para esta actualización, se analizaron nuevamente los estudios que se incluyeron previamente y dos autores de la revisión extrajeron los datos. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el programa informático Review Manager (RevMan 2000). En la revisión original, la estimación ponderada del efecto típico del tratamiento entre los estudios se realizó mediante el "Método de Peto" (es decir el "odds-ratio típico": los odds de un resultado desfavorable entre los participantes asignados a un tratamiento con los odds correspondientes entre los controles). Para esta actualización se calcularon los riesgos relativos y los intervalos de confianza del 95% para los datos dicotómicos. Aunque los odds-ratios se han utilizado frecuentemente en el metanálisis, existe la posibilidad de que se interpreten de forma incorrecta y actualmente se aconseja que se utilicen los riesgos relativos siempre que sea posible (Higgins 2005a).
El análisis primario se limitó a los resultados preespecificados. Se realizaron análisis de subgrupos para los grupos preespecificados. No se realizaron análisis post hoc de los datos. Sin embargo, a medida que la revisión se desarrollaba, fue evidente que la edad gestacional al ingreso al ensayo podía ser una categoría útil para estudiar los resultados primarios. Se realizó un análisis de subgrupos post hoc para la edad gestacional al ingresar al ensayo (menos de 26 semanas, entre 26 y 29 + 6 semanas, entre 30 y 32 + 6 semanas, entre 33 y 34 + 6 semanas, entre 35 y 36 + 6 semanas, más de 36 semanas).
También se encontró que algunos ensayos incluidos en esta revisión tenían un protocolo de dosis repetidas semanales de corticosteroides en caso de que no se produjera el parto. Ninguno de los ensayos que permitieron dosis repetidas semanales informó resultados por separado para los participantes que se expusieron a dosis repetidas. Se realizó un análisis post hoc para los resultados primarios de los ensayos que utilizaron un ciclo único versus los ensayos que permitieron dosis repetidas semanales en el protocolo, para determinar si la inclusión de dichos ensayos sesgaba los resultados. Dosis únicas versus múltiples de corticosteroides es el tema de otra revisión (Crowther 2000). El análisis en esta actualización será diferente del realizado en la revisión de dosis únicas versus múltiples, ya que la última revisión incluye sólo los estudios donde las mujeres se asignaron al azar a dosis únicas o a dosis múltiples.
La heterogeneidad entre los resultados del ensayo se calculó con la prueba de I². En los embarazos múltiples se utilizó el número de neonatos como el denominador para los resultados fetales y neonatales.
Veintiún estudios cumplieron con los criterios de inclusión y aportaron datos para 3885 mujeres y 4269 neonatos (ver tabla "Características de los estudios incluidos"). Se incluyeron seis estudios nuevos desde la revisión anterior, con 802 mujeres y 819 neonatos (Amorim 1999; Dexiprom 1999; Fekih 2002; Lewis 1996; Nelson 1985; Qublan 2001).
Seis de los estudios incluidos utilizaron el corticosteroide dexametasona en el grupo de tratamiento (1391 mujeres y 1514 neonatos), mientras que 14 estudios utilizaron betametasona (2476 mujeres y 2737 neonatos) y un estudio no especificó el corticosteroide que utilizó (Cararach 1991; 18 mujeres y neonatos).
Los estudios incluidos se realizaron en una amplia variedad de edades gestacionales, incluidas las de prematurez extrema; las indicaciones obstétricas para el reclutamiento fueron: rotura prematura de membranas, trabajo de parto prematuro espontáneo y parto prematuro planificado.
Los estudios incluidos provienen de una variedad de sistemas de atención sanitaria y épocas de tratamiento. Diez de los estudios se realizaron en los EE.UU, dos en Finlandia y uno en cada uno de los siguientes países; Brasil, España, Sudáfrica, Canadá, Túnez, RU, Nueva Zelanda, Jordania, y Países Bajos. Seis de los estudios incluidos completaron el reclutamiento principalmente en la década de 1970 (1753 mujeres y 1994 neonatos), seis de los estudios incluidos completaron el reclutamiento principalmente en la década de 1980 (1100 mujeres y 1173 neonatos) y nueve de los estudios incluidos completaron el reclutamiento principalmente en la década de 1990 (1032 mujeres y 1102 neonatos).
Los métodos de asignación al azar utilizados en los estudios incluidos se resumen en la tabla "Características de los estudios incluidos". Ocho estudios utilizaron secuencias de asignación al azar generadas por ordenador o por números aleatorios con recipientes/envases de fármacos codificados o con sobres cerrados para ocultar la secuencia de asignación al azar o el tratamiento de estudio. Estos estudios se codificaron como A para el ocultamiento de la asignación. Doce estudios no mencionaron el método de asignación al azar o era incierto, o no mencionaron el método de ocultamiento de la asignación o era incierto y los autores no proporcionaron información adicional. Estos estudios se codificaron como B para el ocultamiento de la asignación. En el estudio restante (Collaborative 1984), se introdujo la posibilidad de sesgo importante al adjuntar un sobre cerrado que contenía la asignación del ensayo dentro de los recipientes del fármaco codificados proporcionados a los centros de estudio. Los mismos se deberían abrir "sólo en caso de emergencia". No hubo información disponible en los manuscritos del estudio o de los autores acerca de cuántas veces se abrió el sobre. Por lo tanto, este estudio se calificó como C, inadecuado, para el ocultamiento de la asignación. Es poco probable que se haya presentado sesgo de realización en los estudios incluidos en esta revisión pero, de ser ese el caso, es probable que se haya presentado en los estudios con ocultamiento de la asignación inadecuado.
Trece de los estudios incluidos fueron controlados con placebo (3255 mujeres y 3626 neonatos) y la mayoría utilizó como placebo solución fisiológica normal o el medio de preparación de los corticosteroides. Los estudios incluidos restantes utilizaron tratamiento expectante en el grupo control.
Ocho de los estudios incluidos permitieron ciclos repetidos semanales de la medicación de estudio en sus protocolos (821 mujeres y 848 neonatos). Estos estudios se incluyeron en la revisión. Como se mencionó anteriormente, se realizó un análisis separado post hoc de los resultados primarios para los estudios que permitieron un ciclo único de medicación del estudio y los estudios que permitieron ciclos repetidos semanales de la misma.
En sólo seis estudios hubo pruebas disponibles para sugerir que los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron de manera prospectiva (Amorim 1999; Collaborative 1981; Dexiprom 1999; Kari 1994; Silver 1996; Taeusch 1979). El análisis de los datos por intención de tratar (intention-to-treat analysis) sólo se pudo realizar en nueve de los estudios incluidos en la revisión (Cararach 1991; Doran 1980; Gamsu 1989; Kari 1994; Liggins 1972b; Nelson 1985; Parsons 1988; Qublan 2001; Teramo 1980). Sin embargo, en los estudios restantes las pérdidas durante el seguimiento fueron generalmente pequeñas y menores del 5%. No existen pruebas que indiquen que estas exclusiones se produjeron preferentemente en uno u otro grupo de los estudios. Los cuatro estudios (Collaborative 1981; Kari 1994; Liggins 1972b; Schutte 1980) que informaron seguimiento a largo plazo después del período neonatal incluyeron sus datos de seguimiento independientemente de la tasa de seguimiento, a menos que se presentaran pruebas de sesgo en las tasas de seguimiento entre los grupo tratamiento y control, lo que no fue el caso.
Tres estudios que se incluyeron en la revisión anterior se excluyeron de esta actualización. Dos (Papageorgiou 1979; Schmidt 1984) se excluyeron debido a exclusiones posteriores a la asignación al azar mayores del 20%. El tercero (Morales 1986) se excluyó porque fue cuasialeatorio.
Se incluyeron veintiún estudios con 3885 mujeres y 4269 neonatos.
1. Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (todos los estudios incluidos)
Medidas de resultado primarias
Los datos no estuvieron disponibles para todas las medidas de resultado primarias en todos los estudios incluidos.
Para la madre
No se observaron diferencias estadísticamente significativas para muerte materna (riesgo relativo [RR] 0,98; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,06 a 15,50; tres estudios, 365 mujeres), corioamnionitis (RR 0,91; IC del 95%: 0,70 a 1,18; 12 estudios, 2485 mujeres) o sepsis puerperal (RR 1,35; IC del 95%: 0,93 a 1,95; ocho estudios, 1003 mujeres).
Para el feto o neonato
El tratamiento con corticosteroides prenatales se asoció con una reducción general de la muerte combinada fetal y neonatal (RR 0,77; IC del 95%: 0,67 a 0,89; 13 estudios, 3627 neonatos). Esta reducción se debe principalmente a una reducción de la muerte neonatal (RR 0,69; IC del 95%: 0,58 a 0,81; 18 estudios, 3956 neonatos) y no de la muerte fetal (RR 0,98; IC del 95%: 0,73 a 1,30; 13 estudios, 3627 neonatos). El tratamiento con corticosteroides prenatales también se asoció con una reducción general del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) (RR 0,66; IC del 95%: 0,59 a 0,73; 21 estudios, 4038 neonatos), SDR moderado a grave (RR 0,55; IC del 95%: 0,43 a 0,71; seis estudios, 1686 neonatos), hemorragia cerebroventricular (RR 0,54; IC del 95%: 0,43 a 0,69; 13 estudios, 2872 neonatos) y hemorragia cerebroventricular grave (RR 0,28; IC del 95%: 0,16 a 0,50; cinco estudios, 572 neonatos). Se observó una reducción de la hemorragia intraventricular en los casos diagnosticados por autopsia (RR 0,48; IC del 95%: 0,29 a 0,79; cinco estudios, 1846 neonatos) y mediante ecografía (RR 0,58; IC del 95%: 0,44 a 0,77; siete estudios, 889 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los participantes expuestos a corticosteroides prenatales y los controles para la enfermedad pulmonar crónica (RR 0,86; IC del 95%: 0,61 a 1,22; seis estudios, 818 neonatos) o el peso al nacer (diferencia de medias ponderada [efectos fijos] [DMPF] -17,48 gramos, IC del 95%: -62,08 a 27,13 gramos; 11 estudios, 3586 neonatos).
Para el niño
No se observaron diferencias estadísticamente significativas para la muerte durante la infancia (RR 0,68; IC del 95%: 0,36 a 1,27; cuatro estudios, 1010 niños) o el retraso del desarrollo nervioso (RR 0,64; IC del 95%: 0,14 a 2,98; un estudio, 82 niños).
Para el niño como adulto
No se observaron diferencias estadísticamente significativas para muerte durante la edad adulta (RR 1,00; IC del 95%: 0,56 a 1,81; un estudio, 988 adultos). No hubo datos disponibles para el retraso del desarrollo nervioso en la edad adulta.
Medidas de resultado secundarias
Hubo datos disponibles para varias medidas de resultado secundarias que se relacionan con la madre, el feto o el neonato, el niño, el adulto o lo servicios sanitarios.
Para la madre
Un estudio (Amorim 1999) informó que las mujeres en el grupo corticosteroides tuvieron mayor probabilidad de presentar intolerancia a la glucosa que las del grupo control (RR 2,71; IC del 95%: 1,14 a 6,46; un estudio, 123 mujeres). Este estudio utilizó un régimen de tratamiento que incluyó dosis repetidas semanales de corticosteroides si no se producía el parto. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las participantes tratadas con corticosteroides prenatales y los controles para la fiebre después del ingreso al ensayo con necesidad de uso de antibióticos (RR 1,11; IC del 95%: 0,74 a 1,67; cuatro estudios, 481 mujeres), fiebre intraparto con necesidad de uso de antibióticos (RR 0,60; IC del 95%: 0,15 a 2,49; dos estudios, 319 mujeres), fiebre posnatal (RR 0,92; IC del 95%: 0,64 a 1,33; cinco estudios, 1323 mujeres), ingreso a la unidad de cuidados intensivos de adultos (RR 0,74; IC del 95%: 0,26 a 2,05; dos estudios, 319 mujeres), hipertensión (RR 1,00; IC del 95%: 0,36 a 2,76; un estudio, 220 mujeres) o efectos secundarios del tratamiento informados (no se informaron eventos en 101 mujeres).
Para el feto o neonato
El tratamiento con corticosteroides prenatales se asoció con una reducción de la incidencia de enterocolitis necrotizante (RR 0,46; IC del 95%: 0,29 a 0,74; ocho estudios, 1675 neonatos). El tratamiento con corticosteroides prenatales también se asoció con un número menor de neonatos con infección sistémica en las primeras 48 horas después del nacimiento (RR 0,56; IC del 95%: 0,38 a 0,85; cinco estudios, 1319 neonatos) y una tendencia hacia un número menor de neonatos con infección comprobada mientras se encontraban en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) (RR 0,83; IC del 95%: 0,66 a 1,03; 11 estudios, 2607 neonatos). Además, el tratamiento con corticosteroides prenatales se asoció con una reducción de la necesidad de asistencia respiratoria neonatal; con una reducción de la necesidad de asistencia respiratoria mecánica/presión positiva continua en las vías respiratorias (PPCVR) (RR 0,69; IC del 95%: 0,53 a 0,90; cuatro estudios, 569 neonatos), menor tiempo con necesidad de asistencia respiratoria mecánica/PPCVR necesaria (DMPF -3,47 días, IC del 95%: -5,08 a -1,86 días; dos estudios, 198 neonatos) menor tiempo con oxígeno suplementario (DMPF -2,86 los días, IC del 95%: -5,51 a -0,21 días; un estudio, 73 neonatos) y una tendencia hacia una reducción de la necesidad de surfactante (RR 0,72; IC del 95%: 0,51 a 1,03; tres estudios, 456 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los participantes expuestos a corticosteroides prenatales y los controles para el síndrome de pérdida de aire (RR 0,69; IC del 95%: 0,19 a 2,47; un estudio, 138 neonatos), las puntuaciones de Apgar menores de siete a los cinco minutos (RR 0,85; IC del 95%: 0,70 a 1,03; seis estudios, 1712 neonatos), el intervalo entre el ingreso al ensayo y el parto (DMPF 0,23 días, IC del 95%: -1,86 a 2,32 días; tres estudios, 1513 neonatos), la incidencia de neonatos pequeños para la edad gestacional (RR 0,96; IC del 95%: 0,63 a 1,44; tres estudios, 378 neonatos) o la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) (cortisol DMPF 3,94; IC del 95%: -3,12 a 11,00 días; un estudio, 27 neonatos). En términos generales, el tratamiento con corticosteroides prenatales se asoció con menos ingresos de los neonatos a la UCIN (RR 0,80; IC del 95%: 0,65 a 0,99; dos estudios, 277 neonatos).
Para el niño
El tratamiento con corticosteroides se asoció con menos casos de retraso del desarrollo en la infancia (RR 0,49; IC del 95%: 0,24 a 1,00; dos estudios, 518 niños, edad al seguimiento: tres años en un estudio y desconocida en un estudio) y una tendencia hacia un número menor de niños con parálisis cerebral (RR 0,60; IC del 95%: 0,34 a 1,03; cinco estudios, 904 niños, edad al seguimiento: dos a seis años en cuatro estudios y desconocida en un estudio). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los participantes expuestos a corticosteroides prenatales y los controles para peso durante la infancia (DMPF 0,30 kg, IC del 95%: -0,39 kg a 1,00 kg; dos estudios, 333 niños), talla (DMPF 1,02 cm, IC del 95%: -0,26 a 2,29 cm; dos estudios, 334 niños), perímetro cefálico (DMPF 0,27 cm, IC del 95%: -0,08 a 0,63 el cm; dos estudios, 328 niños), función pulmonar (capacidad vital DMPF -1,68; % predicho, IC del 95%: -5,12 a 1,75% predicho; dos estudios, 150 niños), presión arterial sistólica (DMPF -1,60 mmHg, IC del 95%: -4,06 a 0,86 mmHg; un estudio, 223 niños), deficiencia visual (RR 0,55; IC del 95%: 0,24 a 1,23; dos estudios, 166 niños), deficiencia auditiva (RR 0,64; IC del 95%: 0,04 a 9,87; dos estudios, 166 niños), trastornos conductuales/del aprendizaje (RR 0,86; IC del 95%: 0,35 a 2,09; un estudio, 90 niños) o deficiencia intelectual (RR 0,86; IC del 95%: 0,44 a 1,69; tres estudios, 778 niños).
Para el niño como adulto
Un estudio (Liggins 1972b) mostró una aumento de la liberación de insulina 30 minutos después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral con 75 gramos en ayunas (DMPF 0,16 unidades de insulina logarítmicas, IC del 95%: 0,04 a 0,28 unidades de insulina logarítmicas; un estudio, 412 adultos) en personas de 30 años que se habían expuesto a corticosteroides prenatales. Sin embargo, el estudio no informó diferencias en cuanto a la prevalencia de diabetes entre los participantes expuestos a corticosteroides prenatales y los controles. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los participantes expuestos a corticosteroides prenatales y los controles para peso (DMPF 0,80 kg, IC del 95%: -2,02 a 3,62 kg; dos estudios, 538 adultos), talla (DMPF 0,91 cm, IC del 95%: -0,28 a 2,10 cm; dos estudios, 537 adultos), perímetro cefálico (DMPF 0,03 cm, IC del 95%: -0,33 a 0,38 cm; dos estudios, 537 adultos), grosor del pliegue cutáneo (tríceps DMPF -0,02 unidades logarítmicas, IC del 95%: -0,11 a 0,07 unidades logarítmicas; un estudio, 456 adultos), presión arterial sistólica (DMPF -0,87 mmHg, IC del 95%: -2,81 a 1,07 mmHg; dos estudios, 545 adultos), función del eje HPA (cortisol DMPF 0,06 unidades logarítmicas, IC del 95%: -0,02 a 0,14 unidades logarítmicas; un estudio, 444 adultos), colesterol (DMPF - 0,11 mmol/L, IC del 95%: -0,28 a mmol/L de 0,06; un estudio, 445 adultos), edad a la pubertad (DMPF para mujeres 0 años, IC del 95%: -0,94 a 0,94 años; un estudio, 38 adultos), logro educacional (RR 0,94; IC del 95%: 0,80 a 1,10; un estudio, 534 adultos), deficiencia visual (RR 0,91; IC del 95%: 0,53 a 1,55; un estudio, 192 adultos), deficiencia auditiva (RR 0,24; IC del 95%: 0,03 a 2,03; un estudio, 192 adultos) o deficiencia intelectual (RR 0,24; IC del 95%: 0,01 a 4,95; dos estudios, 273 adultos).
Para los servicios sanitarios
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y los controles para la duración de la hospitalización prenatal para las mujeres (DMPF 0,50 días, IC del 95%: -1,40 a 2,40 días; un estudio, 218 mujeres), hospitalización posnatal para las mujeres (DMPF 0,00 días, IC del 95%: -1,72 a 1,72 días; un estudio, 218 mujeres) u hospitalización neonatal (DMPF 0,78 los días, IC del 95%: -2,43 a 3,99 días; tres estudios, 321 neonatos).
2. Análisis de subgrupos
Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (por embarazo de feto único o múltiple)
Hubo datos disponibles para varios de los resultados primarios que se relacionan con la madre y el feto o el neonato para los embarazos complicados por nacimiento múltiple. Sin embargo, la mayoría de estos datos provinieron de dos estudios (Collaborative 1981; Liggins 1972b). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales (en mujeres con embarazos múltiples) y los controles para corioamnionitis (RR 0,48; IC del 95%: 0,04 a 4,49; un estudio, 74 mujeres), muerte fetal (RR 0,53; IC del 95%: 0,20 a 1,40; dos estudios, 252 neonatos), muerte neonatal (RR 0,79; IC del 95%: 0,39 a 1,61; dos estudios, 236 neonatos), SDR (RR 0,85; IC del 95%: 0,60 a 1,20; cuatro estudios, 320 neonatos), hemorragia cerebroventricular (RR 0,39; IC del 95%: 0,07 a 2,06; un estudio, 137 neonatos) o peso al nacer (DMPF 82,36 gramos, IC del 95%: -146,23 a 310,95 gramos; un estudio, 150 neonatos), aunque los RR fueron similares a los del análisis general y los escasos números dieron como resultado intervalos de confianza amplios que cruzaron el uno.
Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (según la edad gestacional al parto)
Los datos estuvieron disponibles según la edad gestacional al parto para varios de los resultados primarios que se relacionan con la madre y el feto o el neonato. La muerte combinada fetal y neonatal se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos antes de las 32 semanas (RR 0,71; IC del 95%: 0,57 a 0,88; tres estudios, 453 neonatos), antes de las 34 semanas (RR 0,73; IC del 95%: 0,58 a 0,91; un estudio, 598 neonatos) y antes de las 36 semanas (RR 0,75; IC del 95%: 0,61 a 0,94; dos estudios, 969 neonatos), pero no en los nacidos antes de las 28 semanas (RR 0,81; IC del 95%: 0,65 a 1,01; dos estudios, 129 neonatos), antes de las 30 semanas (RR 0,86; IC del 95%: 0,70 a 1,05; un estudio, 201 neonatos) y de una gestación de al menos 34 semanas (RR 1,13; IC del 95%: 0,66 a 1,96; un estudio, 770 neonatos). En los neonatos de una gestación de al menos 36 semanas, hubo una tendencia no significativa hacia un aumento de la muerte combinada fetal y neonatal (RR 3,25; IC del 95%: 0,99 a 10,66; dos estudios, 498 neonatos). La muerte neonatal se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos antes de las 32 semanas (RR 0,59; IC del 95%: 0,43 a 0,80; tres estudios, 378 neonatos), antes de las 34 semanas (RR 0,69; IC del 95%: 0,52 a 0,92; dos estudios, 715 neonatos) y antes de las 36 semanas (RR 0,68; IC del 95%: 0,50 a 0,92; dos estudios, 869 neonatos), pero no en los nacidos antes de las 28 semanas (RR 0,79; IC del 95%: 0,56 a 1,12; dos estudios, 89 neonatos), antes de las 30 semanas (RR 0,82; IC del 95%: 0,60 a 1,11; un estudio, 150 neonatos), de una gestación de al menos 34 semanas (RR 1,58; IC del 95%: 0,71 a 3,50; dos estudios, 808 neonatos) y de una gestación de al menos 36 semanas (RR 2,62; IC del 95%: 0,77 a 8,96; tres estudios, 514 neonatos).
El SDR se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos antes de las 30 semanas (RR 0,67; IC del 95%: 0,52 a 0,87; cuatro estudios, 218 neonatos), antes de las 32 semanas (RR 0,56; IC del 95%: 0,45 a 0,71; seis estudios, 583 neonatos), antes de las 34 semanas (RR 0,58; IC del 95%: 0,47 a 0,72; cinco estudios, 1177 neonatos) y antes de las 36 semanas (RR 0,54; IC del 95%: 0,41 a 0,72; tres estudios, 922 neonatos), pero no los nacidos antes de las 28 semanas (RR 0,79; IC del 95%: 0,53 a 1,18; cuatro estudios, 102 neonatos), de una gestación de al menos 34 semanas (RR 0,66; IC del 95%: 0,38 a 1,16; cinco estudios, 1261 neonatos) y de una gestación de al menos 36 semanas (RR 0,30; IC del 95%: 0,03 a 2,67; cinco estudios, 557 neonatos). La hemorragia cerebroventricular se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos antes de las 28 semanas (RR 0,34; IC del 95%: 0,14 a 0,86; un estudio, 62 neonatos), antes de las 32 semanas (RR 0,52; IC del 95%: 0,28 a 0,99; un estudio, 277 neonatos) y antes de las 34 semanas (RR 0,53; IC del 95%: 0,29 a 0,95; un estudio, 515 neonatos), pero no en los nacidos antes de las 30 semanas (RR 0,56; IC del 95%: 0,29 a 1,10; un estudio, 150 neonatos), antes de las 36 semanas (RR 0,56; IC del 95%: 0,31 a 1,02; un estudio, 102 neonatos), al menos a las 34 de gestación (RR 1,13; IC del 95%: 0,07 a 17,92; un estudio, 746 neonatos) y al menos a las 36 semanas de gestación (no se informaron eventos en 459 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y los controles para muertes fetales, peso al nacer o corioamnionitis en los diferentes subgrupos evaluados de edad gestacional al momento del parto.
Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (según el intervalo entre el ingreso al ensayo y el parto)
Los datos estuvieron disponibles según el intervalo entre el ingreso y el parto para varios de los resultados primarios que se relacionan con la madre y el feto/neonato. La muerte combinada fetal y neonatal se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos antes de las 24 horas (RR 0,60; IC del 95%: 0,39 a 0,94; tres estudios, 293 neonatos) y antes de las 48 horas después de la primera dosis (RR 0,59; IC del 95%: 0,41 a 0,86; un estudio, 373 neonatos), pero no en los nacidos entre uno y siete días (RR 0,81; IC del 95%: 0,60 a 1,09; tres estudios, 606 neonatos) y después de siete días posteriores a la primera dosis (RR 1,42; IC del 95%: 0,91 a 2,23; tres estudios, 598 neonatos). La muerte neonatal se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos antes de las 24 horas (RR 0,53; IC del 95%: 0,29 a 0,96; cuatro estudios, 295 neonatos) y antes de las 48 horas posteriores a la primera dosis (RR 0,49; IC del 95%: 0,30 a 0,81; un estudio, 339 neonatos), pero no en los nacidos entre uno y siete días (RR 0,74; IC del 95%: 0,51 a 1,07; tres estudios, 563 neonatos) y después de siete días posteriores a la primera dosis (RR 1,45; IC del 95%: 0,75 a 2,80; tres estudios, 561 neonatos). El SDR se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos antes de las 48 horas (RR 0,63; IC del 95%: 0,43 a 0,93; tres estudios, 374 neonatos) y entre uno y siete días después de la primera dosis (RR 0,46; IC del 95%: 0,35 a 0,60; nueve estudios, 1110 neonatos), pero no en los nacidos antes de las 24 horas (RR 0,87; IC del 95%: 0,66 a 1,15; nueve estudios, 517 neonatos) y después de siete días posteriores a la primera dosis (RR 0,82; IC del 95%: 0,53 a 1,28; ocho estudios, 988 neonatos). La hemorragia cerebroventricular se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos antes de las 48 horas posteriores a la primera dosis (RR 0,26; IC del 95%: 0,09 a 0,75; un estudio, 339 neonatos), pero no en los nacidos antes de las 24 horas (RR 0,54; IC del 95%: 0,21 a 1,36; tres estudios, 264 neonatos), entre uno y siete días (RR 0,51; IC del 95%: 0,23 a 1,13; un estudio, 482 neonatos) y después de siete días posteriores a la primera dosis (RR 2,01; IC del 95%: 0,37 a 10,86; un estudio, 453 neonatos). El peso al nacer se redujo significativamente en los neonatos nacidos entre uno y siete días (DMPF -105,92 gramos, IC del 95%: -212,52 a 0,68 gramos; un estudio, 520 neonatos) y más de siete días posteriores a la primera dosis (DMPF -147,01 g, IC del 95%: -291,97 a -2,05 g; un estudio, 485 neonatos), pero no en los nacidos antes de las 24 horas ( DMPF 46,52 gramos, IC del 95%: -94,26 a 187,29 g; dos estudios, 242 neonatos) y antes de las 48 horas posteriores a la primera dosis (DMPF -5,90 gramos, IC del 95%: -131,95 a 120,15 gramos; un estudio, 373 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y los controles para muertes fetales o corioamnionitis en los diferentes subgrupos evaluados de intervalo entre el ingreso al ensayo y el parto.
Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (según la presencia o ausencia de rotura de membranas)
Hubo datos disponibles según el estado de rotura de las membranas para varios de los resultados primarios y secundarios que se relacionan con la madre y el feto o el neonato. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para muerte materna, corioamnionitis o sepsis puerperal en las madres con rotura de membranas en el momento de la primera dosis o con rotura de membranas de más de 24 horas. La muerte combinada fetal y neonatal se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos después de la rotura de las membranas en el momento de la primera dosis (RR 0,62; IC del 95%: 0,46 a 0,82; cuatro estudios, 733 neonatos), pero no posterior a la rotura de membranas de más de 24 horas (RR 0,77; IC del 95%: 0,51 a 1,17; dos estudios, 508 neonatos) y de más de 48 horas (el RR 0,93; IC del 95%: 0,57 a 1,51; un estudio, 255 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos expuestos a corticosteroides prenatales y los controles para las muertes fetales después de la rotura de las membranas en el momento de la primera dosis (RR 0,86; IC del 95%: 0,46 a 1,61; cinco estudios, 790 neonatos), de más de 24 horas (RR 1,23; IC del 95%: 0,62 a 2,44; dos estudios, 508 neonatos) o de más de 48 horas (RR 1,10; IC del 95%: 0,52 a 2,32; un estudio, 255 neonatos). La reducción de la muerte combinada fetal y neonatal se debe a una reducción de la muerte neonatal en los neonatos tratados con corticosteroide nacidos después de la rotura de membranas en el momento de la primera dosis (RR 0,58; IC del 95%: 0,43 a 0,80; siete estudios, 984 neonatos). El SDR se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos después de la rotura de membranas en el momento de la primera dosis (RR 0,67; IC del 95%: 0,55 a 0,82; 11 estudios, 1089 neonatos) y de más de 24 horas (RR 0,68; IC del 95%: 0,51 a 0,90; seis estudios, 626 neonatos), pero no después de la rotura de membranas de más de 48 horas (RR 0,71; IC del 95%: 0,36 a 1,41; dos estudios, 247 neonatos). La hemorragia cerebroventricular se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos después de la rotura de membranas en el momento de la primera dosis (RR 0,47; IC del 95%: 0,28 a 0,79; cinco estudios, 895 neonatos), pero no después de la rotura de membranas de más de 24 horas (RR 0,55; IC del 95%: 0,16 a 1,84; dos estudios, 477 neonatos) y de más de 48 horas (RR 0,87, IC del 95%: 0,18 a 4,22; un estudio, 230 neonatos). El peso al nacer se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides nacidos después de la rotura de membranas de más de 24 horas (DMPF -196,46 gramos, IC del 95%: -335,19 a -57,73 gramos; un estudio, 349 neonatos) y de más de 48 horas (DMPF -201,79 gramos, IC del 95%: -363,30 a -40,28 g; un estudio, 255 neonatos), pero no después de la rotura prolongada de membranas en el momento de la primera dosis (DMPF -42,68 gramos, IC del 95%: -108,91 a 23,55 gramos; cinco estudios, 835 neonatos).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y controles para la fiebre posnatal (RR 1,00; IC del 95%: 0,36 a 2,75; un estudio, 204 mujeres) o la fiebre después del ingreso al ensayo con necesidad de uso de antibióticos (RR 0,25; IC del 95%: 0,03 a 2,06; un estudio, 44 mujeres) en mujeres con rotura prolongada de membranas en el momento de la primera dosis. Los neonatos cuyas madres fueron tratadas con corticosteroides después de la rotura de membranas en el momento de la primera dosis presentaron una reducción significativa de la enfermedad pulmonar crónica (RR 0,50; IC del 95%: 0,33 a 0,76; un estudio, 165 neonatos), enterocolitis necrotizante (RR 0,39; IC del 95%: 0,18 a 0,86; cuatro estudios, 583 neonatos) y duración de la asistencia respiratoria mecánica o la PPCVR (DMPF -3,50 días, IC del 95%: -5,12 a -1,88 días; un estudio, 165 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y los controles para la infección neonatal (RR 1,26; IC del 95%: 0,86 a 1,85; siete estudios, 796 neonatos), la infección sistémica en las primeras 48 horas de vida (RR 0,96; IC del 95%: 0,44 a 2,12; dos estudios, 249 neonatos) o la necesidad de asistencia respiratoria mecánica o PPCVR (RR 0,90; IC del 95%: 0,47 a 1,73; un estudio, 206 neonatos) en los neonatos después de la rotura prolongada de membranas en el momento de la primera dosis.
Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (según la presencia o ausencia de síndromes de hipertensión en el embarazo)
Hubo datos disponibles según la presencia o la ausencia de síndromes de hipertensión en el embarazo para varios de los resultados primarios que se relacionan con la madre y el feto/neonato. Los neonatos de embarazos complicados por síndromes de hipertensión y tratados con corticosteroides presentaron una reducción significativa del riesgo de muerte neonatal (RR 0,50; IC del 95%: 0,29 a 0,87; dos estudios, 278 neonatos), SDR (RR 0,50; IC del 95%: 0,35 a 0,72; cinco estudios, 382 neonatos) y hemorragia cerebroventricular (RR 0,38; IC del 95%: 0,17 a 0,87; dos estudios, 278 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y los controles para muerte combinada fetal y neonatal (RR 0,83; IC del 95%: 0,57 a 1,20; dos estudios, 313 neonatos), muerte fetal (RR 1,73; IC del 95%: 0,91 a 3,28; tres estudios, 331 neonatos), peso al nacer (DMPF -131,72 gramos, IC del 95%: -319,68 a 56,24 gramos; un estudio, 95 neonatos), corioamnionitis (RR 2,36; IC del 95%: 0,36 a 15,73; dos estudios, 311 mujeres) o sepsis puerperal (RR 0,68; IC del 95%: 0,30 a 1,52; un estudio, 218 mujeres) en embarazos complicados por síndromes de hipertensión.
Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (según el tipo de corticosteroide)
Hubo datos disponibles según el tipo de corticosteroide utilizado para varios resultados primarios que se relacionan con la madre y el feto o el neonato. La dexametasona y la betametasona redujeron significativamente la muerte combinada fetal y neonatal, la muerte neonatal, el SDR y la hemorragia cerebroventricular. El tratamiento con betametasona (RR 0,56; IC del 95%: 0,48 a 0,65; 14 estudios, 2563 neonatos) provocó una reducción mayor del SDR que el tratamiento con dexametasona (RR 0,80; IC del 95%: 0,68 a 0,93; seis estudios, 1457 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y los controles en cuanto a muerte fetal, peso al nacer o corioamnionitis en los subgrupos tratados con dexametasona o betametasona por separado. Sin embargo, la dexametasona aumentó significativamente la incidencia de sepsis puerperal (RR 1,74; IC del 95%: 1,04 a 2,89; cuatro estudios, 536 mujeres), lo que no ocurrió con la betametasona (RR 1,00; IC del 95%: 0,58 a 1,72; cuatro estudios, 467 mujeres).
Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (según la década de reclutamiento del estudio)
Hubo datos disponibles según la década del reclutamiento para varios de los resultados primarios que se relacionan con la madre y el feto o el neonato. Hubo una reducción significativa del SDR (década de 1970 RR 0,55; IC del 95%: 0,43 a 0,70; seis estudios, 1847 neonatos; década de 1980 RR 0,71; IC del 95%: 0,58 a 0,87; seis estudios, 1127 neonatos; década de 1990 RR 0,69; IC del 95%: 0,59 a 0,81; nueve estudios, 1064 neonatos) y la hemorragia cerebroventricular (década de 1970 RR 0,50; IC del 95%: 0,29 a 0,85; cuatro estudios, 1646 neonatos; década de 1980 RR 0,61; IC del 95%: 0,39 a 0,94; dos estudios, 238 neonatos; década de 1990 RR 0,53; IC del 95%: 0,38 a 0,74; siete estudios, 988 neonatos) en los neonatos tratados con corticosteroides en las tres décadas de reclutamiento. La muerte combinada fetal y neonatal y la muerte neonatal sola (década de 1970 RR 0,73; IC del 95%: 0,56 a 0,93; seis estudios, 1876 neonatos; década de 1980 RR 0,98; IC del 95%: 0,69 a 1,40; cinco estudios, 1056 neonatos; década de 1990 RR 0,50; IC del 95%: 0,38 a 0,66; siete estudios, 1024 neonatos), se redujeron significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides en las décadas de 1970 y 1990, pero no en la década de 1980. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y los controles para muerte fetal, peso al nacer, sepsis puerperal o corioamnionitis para cualquiera de las décadas individuales de los subgrupos de reclutamiento.
3. Análisis post-hoc
Corticosteroides prenatales versus placebo o ningún tratamiento (según la edad gestacional al ingresar al ensayo)
Hubo datos disponibles según la edad gestacional al ingreso para varios de los resultados primarios que se relacionan con la madre y el feto o el neonato. La corioamnionitis se redujo significativamente en las mujeres tratadas con corticosteroide que ingresaron al ensayo entre las 30 a 32 + 6 semanas (RR 0,19; IC del 95%: 0,04 a 0,86; un estudio, 194 mujeres), pero no antes de las 26 semanas (RR 2,18; IC del 95%: 0,62 a 7,69; un estudio, 46 mujeres), 26 a 29 + 6 semanas (RR 1,06; IC del 95%: 0,55 a 2,06; un estudio, 242 mujeres), 33 a 34 + 6 semanas (RR 0,47; IC del 95%: 0,12 a 1,80; un estudio, 333 mujeres), 35 a 36 + 6 semanas (RR 0,18; IC del 95%: 0,01 a 3,36; un estudio, 181 mujeres) y más de 36 semanas (no se observaron eventos en 40 mujeres). La muerte neonatal se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides que ingresaron al ensayo entre las 26 y 29 + 6 semanas (RR 0,67; IC del 95%: 0,45 a 0,99; un estudio, 227 neonatos), pero no antes de las 26 semanas (RR 1,87; IC del 95%: 0,61 a 5,72; un estudio, 27 neonatos), 30 a 32 + 6 semanas (RR 0,51; IC del 95%: 0,23 a 1,11; un estudio, 195 neonatos), 33 a 34 + 6 semanas (RR 1,11; IC del 95%: 0,49 a 2,48; un estudio, 339 neonatos), 35 a 36 + 6 semanas (RR 0,62; IC del 95%: 0,06 a 6,76; un estudio, 191 neonatos) y más de 36 semanas (RR 9,21; IC del 95%: 0,51 a 167,82; un estudio, 42 neonatos). El SDR se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides que ingresaron al ensayo entre las 26 y 29 + 6 semanas (RR 0,49; IC del 95%: 0,34 a 0,72; dos estudios, 242 neonatos), 30 a 32 + 6 semanas (RR 0,56; IC del 95%: 0,36 a 0,87; dos estudios, 361 neonatos) y 33 a 34 + 6 semanas (RR 0,53; IC del 95%: 0,31 a 0,91; dos estudios, 434 neonatos), pero no antes de las 26 semanas (RR 2,86; IC del 95%: 0,37 a 21,87; un estudio, 24 neonatos), 35 a 36 + 6 semanas (RR 0,61; IC del 95%: 0,11 a 3,26; un estudio, 189 neonatos) y menos de 36 semanas. La hemorragia cerebroventricular se redujo significativamente en los neonatos tratados con corticosteroides que ingresaron al ensayo entre las 26 y 29 + 6 semanas (RR 0,45; IC del 95%: 0,21 a 0,95; un estudio, 227 neonatos), pero no antes de las 26 semanas (RR 1,20; IC del 95%: 0,24 a 6,06; un estudio, 27 neonatos), 30 a 32 + 6 semanas (RR 0,23; IC del 95%: 0,03 a 2,00; un estudio, 295 neonatos), 33 a 34 + 6 semanas (RR 1,11; IC del 95%: 0,23 a 5,40; un estudio, 339 neonatos), 35 a 36 + 6 semanas (no se observaron eventos en 191 neonatos) y más de 36 semanas (no se observaron eventos en 42 neonatos). El peso al nacer se redujo significativamente en los neonatos que ingresaron al ensayo entre las 30 y 32 + 6 semanas (DMPF -190,64 gramos, IC del 95%: -359,98 a -21,30 gramos; un estudio, 319 neonatos), pero no antes de las 26 semanas (DMPF 63,14 gramos, IC del 95%: -607,37 a 733,65 gramos; un estudio, 49 neonatos), 26 a 29 + 6 semanas (DMPF 26,41 gramos, IC del 95%: -215,55 a 268,37 gramos; un estudio, 261 neonatos), 33 a 34 + 6 semanas (DMPF -38,72 g, IC del 95%: -172,29 a 94,85 gramos; un estudio, 353 neonatos), 35 a 36 + 6 semanas (DMPF -13,57 gramos, IC del 95%: -175,45 a 148,31 gramos; un estudio, 194 los neonatos) y más de 36 semanas (DMPF 73,89 g, IC del 95%: -270,89 a 418,67 gramos; un estudio, 42 neonatos). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con corticosteroides prenatales y los controles para las muertes combinadas fetales y neonatales o las muertes fetales solas en los diferentes subgrupos evaluados de edad gestacional al ingresar al ensayo.
Corticosteroides versus placebo o ningún tratamiento (según la presencia o ausencia en el protocolo de dosis repetidas semanales de corticosteroides)
Hubo datos disponibles según la presencia o la ausencia en el protocolo de dosis repetidas semanales de corticosteroides si no se había producido el parto para varios de los resultados primarios que se relacionan con la madre y el feto/neonato. No hubo diferencias significativas en el efecto del tratamiento con corticosteroides sobre corioamnionitis, sepsis puerperal, muerte combinada fetal y neonatal, muerte fetal, muerte neonatal, SDR o hemorragia cerebroventricular entre los estudios que utilizaron un ciclo único de corticosteroides prenatales y los estudios que permitieron dosis repetidas semanales si no se había producido el parto.
Los resultados de los 21 estudios incluidos en esta revisión actualizada categóricamente apoyan la conclusión de la revisión anterior (Crowley 1996), acerca de que el tratamiento con corticosteroides prenatales reduce la muerte neonatal, el síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y la hemorragia cerebroventricular en los neonatos prematuros. Además, el tratamiento con corticosteroides prenatales no se asocia con cambios en las tasas de muerte materna, infección materna, muerte fetal, enfermedad pulmonar crónica neonatal o peso al nacer. El tratamiento con corticosteroides prenatales también se asocia con una reducción de la incidencia de enterocolitis necrotizante neonatal e infecciones sistémicas en las primeras 48 horas de vida y con una reducción de la necesidad de asistencia respiratoria o ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales. Sin embargo, un ensayo (Amorim 1999) incluyó mujeres con preeclampsia grave y utilizó un protocolo que incluyó ciclos semanales repetidos de betametasona prenatal si no se había producido el parto y sugirió que las mujeres tratadas presentaron un mayor riesgo de diabetes gestacional. Las mujeres en este ensayo se realizaron una prueba de tolerancia a la glucosa en ayunas 72 horas después del inicio del tratamiento del estudio si no se había producido el parto; 123 mujeres (56%) se realizaron la prueba. Es posible que no sea apropiado generalizar este hecho a las mujeres sin preeclampsia. También es difícil determinar si el hecho de que el protocolo de este estudio utilizara ciclos repetidos semanales de corticosteroides prenatales fue importante para el resultado.
Se ha expresado preocupación acerca de si los corticosteroides prenatales son beneficiosos en la era actual de práctica neonatal avanzada, sobre la base de que las conclusiones anteriores sobre sus beneficios se basaron principalmente en datos de la década de 1970. Esta actualización muestra que la muerte combinada fetal y neonatal, la muerte neonatal, el SDR y la hemorragia cerebroventricular se redujeron significativamente en el subgrupo de ensayos realizados en la década de 1990. Estos ensayos contribuyeron con un 26% de los datos generales para la revisión. Este hecho apoya el uso continuado de los corticosteroides prenatales.
El rango de edad gestacional en el cual los corticosteroides prenatales proporcionan beneficio ha sido tema de discusión; algunas revisiones indican que no hay beneficios antes de las 28 semanas (Crowley 1996). El efecto de los corticosteroides prenatales ha sido evaluado previamente por subgrupos, en base a la edad gestacional al momento del parto. Esta revisión muestra que los corticosteroides prenatales reducen la incidencia de hemorragia cerebroventricular incluso en los neonatos antes de las 28 semanas. Sin embargo, esta revisión también evaluó los resultados por subgrupos en base a la medida más pertinente desde el punto de vista clínico; la edad gestacional al momento de la primera dosis del tratamiento (edad gestacional al ingresar al ensayo). El SDR se reduce cuando los corticosteroides se administran por primera vez entre las 26 y las 29,9 semanas, las 30 a las 32,9 semanas y las 33 a las 34,9 semanas. Además, la hemorragia cerebroventricular y la muerte neonatal se reducen a las 26 a 29,9 semanas. No se muestran diferencias para los resultados primarios con edades gestacionales menores de 26 semanas. Aunque ocho ensayos incluidos en esta revisión reclutaron embarazos de menos de 26 semanas de gestación y tres ensayos adicionales no especificaron la edad gestacional menor para el ingreso, sólo un ensayo (n = 49 neonatos) aportó datos para esta revisión sobre esta edad gestacional extrema.
El uso de corticosteroides prenatales reduce la muerte neonatal incluso si los neonatos nacen antes de las 24 horas posteriores a la administración de la primera dosis. Se observa una reducción del SDR en los neonatos que nacen hasta siete días después de la primera dosis. Esta revisión no ha mostrado beneficios en los resultados primarios para los neonatos después de siete días posteriores al tratamiento con corticosteroides prenatales. De hecho, el peso al nacer se reduce en este subgrupo. Esta falta de beneficios no es un resultado nuevo y en el pasado ha llevado a la práctica de repetir los ciclos de corticosteroides prenatales semanales si no se ha producido el parto. Ocho de los estudios incluidos en esta revisión utilizaron protocolos de tratamiento que incluyeron ciclos repetidos semanales. Estos estudios se incluyeron en la revisión porque evaluaron el tratamiento con corticosteroides versus ningún tratamiento con corticosteroides, pero se analizaron por separado (post hoc) como un análisis de sensibilidad para determinar si sesgaron los resultados generales. Este no parece ser el caso. Sin embargo, sería inapropiado establecer conclusiones a partir de este análisis de subgrupos en cuanto a los riesgos o los beneficios de ciclos repetidos de corticosteroides prenatales. No se proporcionó información en cuanto al número de ciclos repetidos utilizados en los estudios individuales y probablemente hubo pocos ciclos repetidos. Sería importante realizar un análisis de los datos de pacientes individuales para considerar la relación entre el intervalo entre la primera dosis y el parto y el resultado, y de qué manera este hecho se vio influenciado por factores como, por ejemplo, si se administraron corticosteroides y cuántas dosis recibió cada individuo. El efecto de los ciclos repetidos de corticosteroides prenatales es el tema de otra revisión (Crowther 2000), que indica que, aunque los ciclos repetidos reducen la gravedad de la enfermedad pulmonar neonatal, no hay datos suficientes para excluir otros efectos beneficiosos o perjudiciales para la madre o el neonato. La recomendación de dichos autores es aguardar el resultado de los ensayos que consideran los efectos a largo plazo de los ciclos repetidos de corticosteroides prenatales.
Esta revisión debe disipar las inquietudes acerca del uso de corticosteroides prenatales en el subgrupo de mujeres con síndromes de hipertensión. En dichas mujeres los corticosteroides prenatales reducen el riesgo de muerte neonatal, SDR y hemorragia cerebroventricular en sus neonatos. En la revisión anterior, la muerte fetal aumentó entre las mujeres tratadas con corticosteroides prenatales. Sin embargo, desde la publicación de esta revisión, un estudio adicional aportó nuevos datos (Amorim 1999). Además, en esta nueva revisión, hubo datos de participantes individuales disponibles del único estudio que contribuyó al resultado anterior (Liggins 1972b). Este estudio nunca se analizó completamente o por intención de tratar (intention to treat). Debido a que representa a aproximadamente al 30% de todas las mujeres y neonatos asignados al azar a los corticosteroides, su inclusión de esta manera nueva aumenta la validez de las conclusiones de la revisión. Este análisis nuevo del estudio de Liggins dio lugar a casos adicionales de muerte fetal asignados a mujeres con síndromes de hipertensión en el grupo control del estudio.
En esta nueva revisión se muestra que los corticosteroides prenatales son beneficiosos en el subgrupo de neonatos cuyas madres presentan rotura prematura de membranas. La muerte neonatal, el SDR, la hemorragia cerebroventricular, la enterocolitis necrotizante y la duración de la asistencia respiratoria neonatal se redujeron significativamente con el tratamiento de corticosteroides en este subgrupo, sin que aumentara la infección materna o neonatal. El peso al nacer no se modificó significativamente con el tratamiento de corticosteroides en los cinco estudios (Dexiprom 1999; Lewis 1996; Liggins 1972b; Nelson 1985; Morales 1989) que informaron este resultado en el subgrupo de mujeres con rotura prematura de membranas en el momento de la primera dosis de glucocorticoide. Sin embargo, en un estudio (Liggins 1972b) el peso al nacer se redujo en los neonatos expuestos a corticosteroides y que experimentaron rotura de membranas de más de 24 ó 48 horas. La significación clínica de este resultado todavía es poco clara y puede reflejar un error tipo uno.
En la actualidad no hay pruebas suficientes que apoyen el uso de los corticosteroides prenatales en embarazos múltiples. Aunque los datos para la mayoría de los resultados primarios estuvieron disponibles a partir de los dos estudios de mayor tamaño (Collaborative 1981; Liggins 1972b) el número de embarazos múltiples incluidos en esta revisión permanece pequeño (n = 252 neonatos). Diez estudios adicionales (Dexiprom 1999; Doran 1980; Fekih 2002; Gamsu 1989; Garite 1992; Kari 1994; Schutte 1980; Silver 1996; Taeusch 1979; Teramo 1980) incluidos en esta revisión reclutaron otros 252 neonatos procedentes de embarazos múltiples. El análisis de estos datos puede ayudar a aclarar los riesgos y beneficios de los corticosteroides en los embarazos múltiples, sin necesidad de ensayos adicionales.
Ningún estudio aleatorio comparó directamente los dos tipos de corticosteroides utilizados con frecuencia en la práctica clínica, la betametasona y la dexametasona. Aunque esta revisión sugiere que el tratamiento con betametasona provoca una mayor reducción del SDR que la dexametasona, las causas de este resultado pueden ser diferencias en las prevalencia previas de SDR en las diferentes poblaciones de estudio evaluadas y no una mayor eficacia de la betametasona. Un estudio retrospectivo amplio no aleatorio indicó que los neonatos expuestos a betametasona prenatal presentan menos leucomalacia periventricular quística neonatal (la cual se asocia fuertemente con parálisis cerebral posterior) que los neonatos expuestos a dexametasona prenatal (Baud 1999). Sin embargo no existen pruebas a partir de esta revisión de una diferencia en la incidencia de parálisis cerebral posterior en los neonatos expuestos a betametasona o dexametasona prenatal. Se requieren investigaciones adicionales para determinar la dosis óptima y el fármaco que se debe utilizar en esta situación.
En esta actualización se incluyeron los resultados de los análisis de subgrupos porque se reconoce que los médicos desearán contar con esta información por sus implicaciones para la práctica y también porque ha sido el tema de varias conjeturas después de la primera revisión. Sin embargo, se debe tener cautela al interpretar los análisis de subgrupos realizados en esta revisión. Existen posibilidades de error tipo uno debido al número de análisis realizados. Además, los subgrupos de edad gestacional al momento del parto, la duración de la rotura prematura de membranas y el intervalo entre el ingreso y el parto incluyen variables posteriores a la asignación al azar. La realización de análisis de subgrupos basados en variables posteriores a la asignación es propensa a sesgo considerable debido a que la variable en la que se basa el subgrupo se puede ver afectada por la intervención que se produce al momento de la asignación al azar. Por lo tanto, el médico no debe establecer demasiadas conclusiones a partir de los resultados de los análisis de subgrupos.
Esta revisión actualizada incluyó los resultados de cuatro estudios de seguimiento a largo plazo durante la infancia (Collaborative 1981; Kari 1994; Liggins 1972b; Schutte 1980) y dos durante la edad adulta (Liggins 1972b; Schutte 1980). Los resultados indican que los corticosteroides prenatales provocan menos retraso del desarrollo nervioso y posiblemente menos parálisis cerebral durante la infancia. Este hecho probablemente refleja la menor morbilidad neurológica y respiratoria experimentada por los neonatos tratados con corticosteroides durante el período neonatal. Las inquietudes con respecto a la función neurológica a largo plazo provienen en gran parte de estudios en animales que muestran una reducción del crecimiento cerebral después de la exposición a corticosteroides prenatales (Huang 1999; Jobe 1998). Sin embargo, el seguimiento de dos estudios (Liggins 1972b; Schutte 1980), que sólo utilizaron un ciclo único de corticosteroides prenatales, hasta la edad adulta, no logró demostrar una diferencia psicológica entre los participantes expuestos a corticosteroides prenatales y los participantes que recibieron placebo.
Se supone que la exposición excesiva a los corticosteroides antes del parto es un mecanismo clave en el que se basa la hipótesis de los orígenes fetales de enfermedades de la etapa adulta (Barker 1998; Benediktsson 1993). Un estudio de seguimiento realizado en personas de 30 años encontró un aumento de la liberación de insulina 30 minutos después de una prueba oral de tolerancia a la glucosa con 75 gramos (Liggins 1972b). Sin embargo, el mismo estudio no encontró diferencias en la presión arterial, los lípidos en ayunas, el tamaño corporal, la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal o la prevalencia de diabetes o enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, aunque el resultado de aumento de la resistencia a la insulina en la edad adulta apoya la hipótesis de los corticosteroides excesivos como un mecanismo subyacente de los orígenes fetales de enfermedades de la etapa adulta, no se debe considerar una razón para negar el uso de corticosteroides prenatales debido a los beneficios grandes y clínicamente significativos observados en el período neonatal.
Implicaciones para la práctica
Las pruebas de esta nueva revisión apoyan el uso continuado de un ciclo único de corticosteroides prenatales para acelerar la maduración del pulmón fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro. El tratamiento con corticosteroides prenatales reduce el riesgo de muerte neonatal, síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia cerebroventricular, enterocolitis necrotizante, morbilidad infecciosa, necesidad de asistencia respiratoria e ingreso a unidades de cuidados intensivos neonatales. Existen pruebas que indican beneficios en una amplia gama de edades gestacionales de 26 a 34 + 6 semanas y en la era actual de la práctica neonatal. Además, hay pruebas que indican beneficios en los subgrupos de mujeres con rotura prematura de membranas y con síndromes de hipertensión. Un ciclo único de corticosteroides prenatales se debe considerar la práctica habitual para el parto prematuro.
Implicaciones para la investigación
No son necesarios ensayos adicionales de un ciclo único de corticosteroides prenatales versus placebo en embarazos con feto único. Los datos con respecto a los riesgos y los beneficios de los corticosteroides prenatales en los embarazos múltiples son escasos. Sin embargo, se recomienda a los autores de los estudios anteriores que proporcionen más información, ya que es posible responder las interrogantes sobre el uso de los corticosteroides prenatales en dichos embarazos sin necesidad de realizar ensayos controlados aleatorios adicionales. Se deben realizar estudios de seguimiento en la edad adulta para confirmar los efectos a largo plazo de este tratamiento. Se necesitan estudios futuros para determinar la dosis óptima y el fármaco para esta finalidad y para determinar los riesgos y los beneficios de ciclos repetidos de corticosteroides.
La primera revisión no estructurada de P Crowley acerca de los corticosteroides prenatales se realizó a sugerencia del profesor Dennis Hawkins en 1980. La Dra. Anne Anderson le sugirió que la usara como base para un metanálisis anterior en 1981. Su trabajo en la National Perinatal Epidemiology Unit de 1980 a 1981 fue financiado por el National Maternity Hospital, Dublín, a sugerencia del entonces Máster, Dr. Dermot MacDonald. Esta revisión se publicó por primera vez de forma estructurada en la Base de Datos de Oxford de Ensayos Perinatales, en 1989. La preparación y la actualización continua de la revisión original habrían sido imposibles sin la ayuda de Iain y Jan Chalmers, Marc Keirse, Jini Hetherington, Sonja Henderson y el profesor Zarko Alfirevic.
Damos las gracias al profesor James Neilson y a la profesora Jane Harding por su ayuda en la presente actualización. Se agradece a Sonja Henderson por el asesoramiento importante en todas las etapas de la revisión. Damos las gracias a todos los autores que proporcionaron datos adicionales.
Como parte del proceso editorial previo a la publicación, se han realizado observaciones sobre esta revisión por tres pares (un editor y dos consultores externos al equipo editorial), uno o más miembros del panel internacional de consumidores del Grupo de Embarazo y Parto y el Asesor Estadístico del Grupo.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Desconocidos
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
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Referencias de otras versiones de esta revisión
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio.
Nachum, September 2002
Resumen:
Are there enough data to indicate the efficacy of antenatal steroids in twins?
(Summary of comment received from Zohar Nachum, September 2002.)
Contestación del autor:
Only two small trials report outcome following a multiple pregnancy. Therefore there is currently not enough evidence to support the use of corticosteroids in multiple pregnancy. Nevertheless, in view of the strength of the overall evidence, it would seem sensible to offer a single course of steroids to women with a multiple pregnancy at risk of preterm birth.
(Summary of response from Devender Roberts and Stuart Dalziel, May 2006.)
Colaboradores:
Zohar Nachum
COMENTARIOS Y CRITICAS
Preston, August 2002
Resumen:
It is unclear whether quasi-randomised trials should be included. The abstract states they are included, types of studies says they are excluded, and a quasi-randomised study has been included (Morales 1986).
Also some data appear to be missing from the meta-analysis. Silver 1995 does not contribute any information to the outcome neonatal death, yet the data are reported in the abstract you reference (7/54 deaths on dexamethasone, 8/42 deaths on placebo).
(Summary of comments received from Carol Preston, August 2002.)
Contestación del autor:
The protocol for the updated review excluded quasi-randomised studies, and Morales 1986 has therefore been excluded. The data for neonatal deaths in Silver 1995 are now included in the meta-analysis.
(Summary of response from Devender Roberts and Stuart Dalziel, May 2006.)
Colaboradores:
Carol Preston
COMENTARIOS Y CRITICAS
Liabsuetrakul, September 2003
Resumen:
The results, and reviewer's conclusions, are that administering corticosteroids (24 mg betamethasone, or 24 mg dexamethasone) to women who are expected to give birth at 28-34 weeks' gestation reduces neonatal morbidity and mortality. However, there is no clarification of how this should be prescribed. Standard regimens are for 48 hours treatment, using either 12 mg betamethasone IM every 24 hours, or 6 mg dexamethsone IM every 12 hours. But data in this review show the maximum benefit for corticosteroids is after 24 hours of treatment.I have some questions about how to maximise the benefit in clinical practice.
1) For a woman in preterm labor who is being given tocolytic treatment to facilitate steroid administration, how long should tocolytics be continued, 24 hours or 48 hours?
2) Would the benefit of steroids be the same for a modified regimen over 24 hours, for example 8 mg dexamethasone IM every 8 hours for 3 doses, or 12 mg dexamethasone IM every 12 hours? Will this affect adrenal suppression and fetal growth like repeated doses?
3) Do we need a review comparing the benefits and adverse events between different regimens of prophylactic corticosteriods?
(Summary of comments from Tippawan Liabsuetrakul, September 2003.)
Contestación del autor:
These questions have all been addressed by sub-group analyses in the updated review.
(Summary of response from Devender Roberts and Stuart Dalziel, May 2006.)
Colaboradores:
Tippawan Liabsuetrakul
COMENTARIOS Y CRITICAS
Selinger, December 2005
Resumen:
Why do the corticosteroids need to be administered by intramuscular injection? Is there any evidence that this is preferable to oral administration?
(Summary of comment from Mark Selinger, December 2005.)
Contestación del autor:
Presumably the original sheep studies were done with parenteral steroids, so perhaps the initial extrapolation to humans was intramuscular use. We are not aware of evidence about the effects of oral administration.
(Summary of response from Devender Roberts and Stuart Dalziel, May 2006.)
Colaboradores:
Mark Selinger
COMENTARIOS Y CRITICAS
Hutchon, May 2006
Resumen:
There have been two recent reports(1,2) of 30-year follow-up of people recruited whilst in utero to Liggins 1972a. Both used intention-to-treat analysis, as does this review. One of these reports (1) stated " that there were similar numbers of neonatal survivors with much the same perinatal morbidity in both treatment and control groups". Clearly this means that Liggins 1972a showed no overall benefit in terms of survival or morbidity, which to me seem the most important end points.
Liggins 1972a forms a major part of this Cochrane review, yet the data from the follow-up reports differ from those in the review. This new evidence therefore raises questions about the validity of the Cochrane meta-analysis. There are also discrepancies between this version of the review, and its earlier published versions, for some of the other trials. The version published in Effective care in Pregnancy and Childbirth (3) contained 12 trials reporting the effect of corticosteroids on early neonatal death (0-7 days). Some of these 12 are in the analysis presented here of corticosteroids versus placebo for the outcome neonatal death (0-28 days). However, for Liggins 1972a, Block 1977, Gamsu 1989, and Morales 1989 the data remain unchanged between the two reviews. Does this mean there were no deaths from 8-28 days? We now know this is not true for Liggins 1972a. There is also something peculiar about the randomisation in Schmidt 1984. Between appearing in Effective Care in Pregnancy and Childbirth and inclusion in the Cochrane review 15 women were added to this study, all in the treatment group and with no change in the number of deaths.
I understand an update of the review is in preparation. However, since the early nineties it would have been considered unethical to carry out a randomised trial of steroids versus placebo and so I do not expect any new trials to have become available since the last Cochrane review in 2002.
(Summary of feedback from David Hutchon, May 2006.)
References
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3. Table 45.12 In: Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC, eds. Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989:754.
Contestación del autor:
Since Effective Care in Pregnancy and Childbirth appeared, nine randomised controlled trials of antenatal corticosteroids have been published. These trials are now included in the updated Cochrane review. This updated review shows the contribution of each study to the outcome measures, and describes the methodological quality of each included trial.
For Liggins 1972a, the previous Cochrane review (Crowley 1996) included data that were published at that time Hence, data for perinatal death (stillbirth or death in the first week of life) were included. However, the updated Cochrane review includes an intention-to-treat analysis of the original data from Liggins 1972a. These data were not available for the previous review (Crowley 1996). This updated review therefore now includes data for neonatal death (death in the first 28 days of life) in Liggins 1972a.
Data reported for Schmidt 1984 included a third arm of women and infants who had been excluded from randomisation. This study is now excluded from the review.
(Suumary of response from Devender Roberts and Stuart Dalziel, May 2006.)
Colaboradores:
David Hutchon
Titulo: Corticosteroides prenatales para la aceleración de la maduración del pulmón fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro
Autor(es): Roberts D, Dalziel S
Contribución de los autores: P Crowley preparó la primera versión de la revisión Cochrane en 1996.
S Dalziel y D Roberts revisaron el protocolo para la actualización de 2005. Los dos autores de la revisión identificaron los estudios incluidos y excluidos, extrajeron los datos y redactaron la sección "Discusión". S Dalziel ingresó los datos y analizó nuevamente los datos del Ensayo de Nueva Zelanda por intención de tratar (intention to treat). D Roberts ingresó las tablas y estableció contacto con los autores para obtener datos adicionales.
Número de protocolo publicado inicialmente: 2003/4
Número de revisión publicada inicialmente: 2006/3
Fecha de la modificación más reciente La información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente 15 mayo 2006
Cambios más recientes Octubre 2005
La revisión se actualizó significativamente debido a las nuevas guías Cochrane para la inclusión y exclusión de los estudios y a la necesidad de estandarizarla para revisar los ciclos repetidos de corticosteroides prenatales. Se han incluido seis nuevos ensayos (Amorim 1999; Dexiprom 1999; Fekih 2002; Lewis 1996; Nelson 1985; Qublan 2001). Tres estudios que habían sido incluidos en la revisión previa han sido excluidos. En esta revisión los resultados se presentan como riesgos relativos. Se incluyeron los resultados de estudios recientes de seguimiento. Se obtuvieron los datos de los participantes individuales del estudio de Liggins y Howie y se analizaron por primera vez de forma completa mediante un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis). Estos datos contribuyeron con casi un tercio de los datos para la revisión. Este hecho representa un avance importante. La revisión también proporciona información nueva sobre el uso de corticosteroides ante la presencia de rotura de membranas, síndromes de hipertensión, en embarazos múltiples y según la edad gestacional en la primera dosis de corticosteroides.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos: 30 octubre 2005
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores: El autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Devender Roberts
Consultant Obstetrician
Liverpool Women's NHS Foundation Trust
Crown Street
Liverpool
L8 7SS
Merseyside
UK
tel: +44 151 7024317
devender.roberts@lwh.nhs.uk
fax: +44 151 7024024
Número de la Cochrane Library CD004454
Grupo editorial Cochrane Pregnancy and Childbirth Group
Código del grupo editorial HM-PREG
Recursos externos
• Trinity College Dublin IRELAND
• The University of Liverpool UK
• Liverpool Women's NHS Foundation Trust UK
• University of Auckland NEW ZEALAND
Recursos internos
• No se proporcionaron las fuentes de financiación
Medical Subject Headings (MeSH)
Adrenal Cortex Hormones [administration & dosage]; Betamethasone [administration & dosage]; Dexamethasone [administration & dosage]; Fetal Organ Maturity [drug effects]; Hydrocortisone [administration & dosage]; Infant, Newborn; Lung [drug effects] [embryology]; Prenatal Care [methods]; Respiratory Distress Syndrome, Newborn [prevention & control]
Mesh check words: Female Humans Pregnancy
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Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.