¿Está justificado el uso de corticoesteroides en el manejo de pacientes con COVID-19?

Respuestas COVID-19
8 de abril de 2020 | Centro Cochrane Iberoamericano

Mensajes clave

  • No se dispone de estudios fiables que hayan evaluado la eficacia y seguridad de los corticoesteroides en pacientes con COVID-19.
  • Los datos disponibles de estudios en pacientes afectados por otras infecciones víricas son contradictorios y en algunos casos están sujetos a múltiples sesgos, aunque muchos destacan que el tratamiento podría producir diversos efectos no deseados en los pacientes.
  • A pesar de estos datos, algunas sociedades científicas han definido situaciones en las que utilizar el tratamiento con corticoesteroides para paliar la respuesta inflamatoria descontrolada provocada por el virus, aunque en ningún caso existe unanimidad en sus propuestas.

Metodología

Se ha realizado una búsqueda en PubMed con la siguiente estrategia: (SARS CoV*[tiab] OR COVID 19[tiab] OR COVID19[tiab] OR coronavirus disease[ti] OR novel coronavirus[ti] OR novel 2019 coronavirus[ti] OR "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2"[nm] OR "COVID-19"[nm]) AND (corticosteroid*[tiab] OR glucorticosteroid*[tiab] OR steroid*[ti]).

La búsqueda se ha completado con una consulta al Cochrane's COVID-19 Study Register y el listado de referencias de los estudios relevantes.

Evidencia clínica

Unos investigadores han recopilado los resultados de estudios en los que se evaluaba el impacto del tratamiento con corticoesteroides en pacientes con afectación pulmonar aguda o síndrome de dificultad respiratoria aguda provocados por otros coronavirus o virus respiratorios [1], entre los más destacados:

  • En un estudio observacional retrospectivo en 309 pacientes críticos por MERS, la mitad recibió un tratamiento con corticoesteroides (el equivalente de una dosis media diaria de hidrocortisona de 300 mg) [2]. Una mayor proporción de estos pacientes requirieron ventilación mecánica, tratamiento con vasopresores o terapia de reemplazo renal. Aunque un análisis ajustado a los principales factores de confusión no mostró un incremento del riesgo de mortalidad a los 90 días (ORa 0,8, IC95% 0,5 a 1,1; P = 0,12), se asoció el uso de los corticoesteroides a un retraso en el aclaramiento viral (HRa 0,4, IC95% 0,2 a 0,7; P = 0,0005).
  • Los autores también destacan los resultados de un metanálisis en el que los únicos cuatro estudios con resultados concluyentes mostraron que los corticoesteroides en pacientes con SARS pueden causar daño [3]. En un estudio de casos y controles de tamaño pequeño (45 pacientes) los pacientes que habían desarrollado una psicosis asociada al SARS habían recibido una mayor dosis acumulada de corticoesteroides que los que no la desarrollaron (dosis equivalente de hidrocortisona de 10975 mg frente a 6780 mg; P = 0,017). En un ensayo clínico en 16 pacientes con SARS que no requirieron de cuidados críticos, los nueve que recibieron hidrocortisona en una media de 4,8 días desde el inicio de la fiebre mostraron una mayor viremia dos y tres semanas después del inicio de la infección al compararlos con los pacientes a los que se administró un control salino al 0,9% [4]. Otros estudios en el metanálisis describieron casos de pacientes que desarrollaron diabetes o necrosis avascular como consecuencia del tratamiento en un tercio de los pacientes tratados.
  • En una revisión sistemática de 10 estudios observacionales que incluyeron a más de seis mil pacientes con el virus de la gripe, el tratamiento con corticoesteroides se asoció a un incremento del riesgo de mortalidad (RR 1,75, IC95% 1,3 a 2,4; P = 0,0002) [5]. En estos pacientes la estancia en la UCI también fue más larga (en una media de dos días), y también tuvieron un mayor riesgo de sufrir una infección fúngica o bacteriana secundaria (RR 2,0, IC95% 1,0 a 3,8; P = 0,04).
  • Los resultados de estos estudios sugieren a los investigadores que el tratamiento con corticoesteroides no ofrece ningún beneficio a los pacientes con infecciones respiratorias provocadas por otros coronavirus o el virus de la gripe.

Sin embargo, este artículo ha recibido algunas reacciones críticas por las serias limitaciones de los estudios comentados anteriormente (por la falta de control de factores confusores importantes o la posibilidad del sesgo de selección en alguno de ellos), y por omitir los resultados de otros estudios con resultados opuestos [6]. Estos otros autores recogen los resultados de:

  • Un estudio retrospectivo en 401 pacientes con SARS en la UCI en los que el tratamiento con corticoesteroides redujo la mortalidad (ORa 0,372, IC95% 0,139 a 0,998, P = 0,05) y la estancia hospitalaria (OR de alta temprana 1,74, IC95% 1,025 a 2,964; P = 0,04), sin repercutir en otras complicaciones [7].
  • Un estudio de cohorte prospectivo en 2141 pacientes con neumonía viral por el virus de la gripe A(H1N1)pdm09, en el que una dosis moderada de metilprednisolona (entre 25 y 150 mg diarios o dosis equivalentes de otros corticoesteroides) redujo la mortalidad en pacientes con niveles de oxígeno inferiores a 300 mm Hg a los 30 (HRa 0,49, IC95% 0,32 a 0,77) y 60 días (HRa 0,51, IC95% 0,33 a 0,78). Este resultado no se observó para dosis más altas o en los pacientes con niveles de oxígeno superiores a 300 mm Hg [8].
  • Una revisión sistemática mostró que los corticoesteroides podían reducir el riesgo de muerte (RR 0,67, IC95% 0,45 a 1,01) y la necesidad de ventilación mecánica (RR 0,45, IC95% 0,26 a 0,79) en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad [9].

La ausencia de estudios en pacientes con la COVID-19 no permite concluir con ninguna certeza el posible impacto del uso de los corticoesteroides, y será necesario esperar a la publicación de los resultados de los múltiples ensayos clínicos en marcha. Una búsqueda en el registro Cochrane de estudios COVID-19, recupera seis ensayos clínicos en marcha [10–15], uno de ellos sobre el momento más apropiado para administrarlos [15].

Recomendaciones disponibles

A pesar de los resultados contradictorios en la literatura y a la espera de los ensayos clínicos que permitan valorar el impacto del tratamiento en pacientes con la COVID-19, son numerosos los clínicos que piensan que los corticoesteroides pueden tener un papel para paliar la respuesta inflamatoria descontrolada que el virus provoca en algunos pacientes tras la primera fase de la infección, trascurridos unos días en los que el tratamiento podría inhibir la respuesta inmunitaria.

Por este motivo, algunas sociedades científicas o grupos de trabajo están proponiendo algunas recomendaciones de consenso al respecto. En este sentido una Sociedad Científica Torácica china ha publicado unas recomendaciones sobre el uso adecuado de los corticoesteroides en esta situación [16], entre las que destacan:

  • La necesidad de realizar un balance entre los potenciales beneficios y riesgos antes de instaurar el tratamiento.
  • El tratamiento debería ser restringido en aquellos pacientes con hipoxemia o que utilizan habitualmente corticoesteroides por alguna enfermedad crónica de base.
  • La restricción del tratamiento a pacientes adultos, con confirmación por PCR de la infección, con una evolución sintomática rápida durante diez días y diagnóstico por imagen de neumonía, SPO2 = 93% y niveles de oxígeno = 300 mm Hg.
  • La precaución en pacientes con diabetes que reciben tratamiento oral o con insulina, los que tienen una alergia conocida a los corticoesteroides, hipertensión resistente, epilepsia, delirium, glaucoma, sangrado gastrointestinal en los últimos 3 meses, hipocalemia, infección fúngica o bacteriana secundaria, inmunosupresión, o linfopenia grave.
  • El tratamiento debería ser a dosis bajas o moderadas (dosis de metilprednisolona entre 0,5 y 1 mg/kg al día, o equivalente) con una duración de un máximo de siete días.

Sin embargo, no existe unanimidad en la propuesta de recomendaciones en este sentido. Por ejemplo, un grupo de trabajo de la American Thoracic Society ha publicado un protocolo de abordaje de la COVID-19 basado en el consenso y en repuesta a la escasez de evidencia empírica de la que se dispone en la actualidad [17]. En este documento el grupo de trabajo no llegó al consenso necesario para formular una recomendación ni a favor ni en contra del tratamiento con corticoesteroides debido a los resultados contradictorios en la literatura científica, y se hace eco de otras recomendaciones en contra de esta intervención por parte de la OMS [18], o el CDC estadounidense que solamente contempla su uso en situaciones como la del abordaje de una exacerbación de la EPOC o el choque séptico [19].

En esta última situación la Surviving Sepsis Campaign ha publicado unas recomendaciones específicas para pacientes con COVID-19 con las siguientes recomendaciones específicas [20]:

  • En adultos con la COVID-19 y choque séptico refractario, se sugiera el uso de dosis bajas de corticoesteroides (hidrocortisona en dosis diarias de 200 mg administrada en infusión o en dosis intermitentes) [recomendación débil apoyada por evidencia de muy baja calidad].
  • En adultos con la COVID-19 y en ventilación mecánica con COVID-19 e insuficiencia respiratoria (sin síndrome de dificultad respiratoria aguda), se sugiere no utilizar de manera rutinaria corticoesteroides sistémicos [recomendación débil apoyada por evidencia de baja calidad].
  • En adultos con la COVID-19 y en ventilación mecánica con COVID-19 y síndrome de dificultad respiratoria aguda, se sugiere utilizar de manera rutinaria corticoesteroides sistémicos [recomendación débil apoyada por evidencia de baja calidad; aunque en este caso se especifica el desacuerdo en el grupo elaborador por formular una recomendación en esta dirección hasta no disponer de evidencia más apropiada].

Referencias

[1] Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2.

[2] Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, Jose J, Pinto R, Al-Omari A, Kharaba A, Almotairi A, Al Khatib K, Alraddadi B, Shalhoub S, Abdulmomen A, Qushmaq I, Mady A, Solaiman O, Al-Aithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Balkhy HH, Al Harthy A, Deeb AM, Al Mutairi H, Al-Dawood A, Merson L, Hayden FG, Fowler RA; Saudi Critical Care Trial Group. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. doi: 10.1164/rccm.201706-1172OC.

[3] Lee DT, Wing YK, Leung HC, Sung JJ, Ng YK, Yiu GC, Chen RY, Chiu HF. Factors associated with psychosis among patients with severe acute respiratory syndrome: a case-control study. Clin Infect Dis. 2004 Oct 15;39(8):1247-9.

[4] Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, Ng EK, Wu A, Chiu RW, Wong VW, Chan PK, Wong KT, Wong E, Cockram CS, Tam JS, Sung JJ, Lo YM. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004 Dec;31(4):304-9.

[5] Ni YN, Chen G, Sun J, Liang BM, Liang ZA. The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019 Mar 27;23(1):99. doi: 10.1186/s13054-019-2395-8.

[6] Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30361-5.

[7] Chen RC, Tang XP, Tan SY, Liang BL, Wan ZY, Fang JQ, Zhong N. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52.

[8] Li H, Yang SG, Gu L, Zhang Y, Yan XX, Liang ZA, Zhang W, Jia HY, Chen W, Liu M, Yu KJ, Xue CX, Hu K, Zou Q, Li LJ, Cao B, Wang C; National Influenza A(H1N1)pdm09 Clinical Investigation Group of China. Effect of low-to-moderate-dose corticosteroids on mortality of hospitalized adolescents and adults with influenza A(H1N1)pdm09 viral pneumonia. Influenza Other Respir Viruses. 2017 Jul;11(4):345-354. doi: 10.1111/irv.12456.

[9] Siemieniuk RA, Meade MO, Alonso-Coello P, Briel M, Evaniew N, Prasad M, Alexander PE, Fei Y, Vandvik PO, Loeb M, Guyatt GH. Corticosteroid Therapy for Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Oct 6;163(7):519-28. doi: 10.7326/M15-0715.

[10] https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04273321

[11] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323592

[12] http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ChiCTR2000029656

[13] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061

[14] https://clinicaltrials.gov/show/NCT04327401

[15] https://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ChiCTR2000030481

[16] Zhao JP, Hu Y, Du RH, Chen Z, Jin Y, Zhou M, Zhang J, Qu J, Cao B. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43(3): 183 – 4 doi:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008.

[17] International Task Force on COVID-19. COVID-19: Interim Guidance on Management Pending Empirical Evidence. From an American Thoracic Society-led International Task Force, Updated April 3, 2020. Dispobible en https://www.thoracic.org/professionals/clinical-resources/disease-related-resources/covid-19-guidance.pdf

[18] WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. Interim Guidance. 13 March 2020. Disponible en https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf

[19] CDC. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19). 3 April 2020. Disponible https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html

[20] Alhazzani, W., Møller, M.H., Arabi, Y.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med (2020). https://doi.org/10.1007/s00134-020-06022-5