Respuestas COVID-19
6 julio 2020 | Centro Cochrane Iberoamericano

Mensajes clave 

• La mayoría de las pruebas de anticuerpos en el mercado carecen de evaluaciones disponibles al público.
• No es posible dar resultados separados para la detección de la infección actual y la detección de infección en el pasado, porque muy pocos de los estudios identificados informan adecuadamente de si sus participantes son sintomáticos (infección presente) o convalecientes (infección pasada).  
• La capacidad de las pruebas de anticuerpos para detectar la infección por SARS-CoV-2 (sensibilidad) aumenta con el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas. La sensibilidad es muy baja en la primera semana, solo moderada en la segunda semana, y buena entre la tercera semana y los 35 días después del inicio de los síntomas.
• La capacidad de las pruebas para descartar la infección por SARS-CoV-2 (especificidad) es alta. 
• Actualmente, hay muy pocos datos que permitan comparar pruebas individuales entre sí, o que permitan comparar tecnologías entre sí (p.ej. pruebas basadas en ELISA o basadas en inmunofluorescencia).  
• Las limitaciones en el diseño y la ejecución de los estudios identificados disminuyen la confianza en estos resultados. Todos los estudios presentan riesgo de sesgo alto o poco claro en alguna dimensión, y existe gran incertidumbre sobre el grado de aplicabilidad de la evidencia generada en la mayoría de los ensayos.

Contexto

Las pruebas de serología para detectar la presencia de anticuerpos contra el SARS‐CoV‐2 tienen por objeto identificar la infección previa por SARS‐CoV‐2, y pueden ayudar a confirmar la presencia de la infección actual.

El objetivo de la revisión [1] fue determinar la precisión diagnóstica de las pruebas basadas en anticuerpos (IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales y combinación IgG / IgM), aplicados a personas del ámbito comunitario, atención primaria o atención secundaria, para:

1. El diagnóstico de COVID-19 en pacientes con sospecha de enfermedad que presentan síntomas.  
2. La detección de infección previa por SARS-CoV-2.

La revisión buscaba ofrecer evidencia para tres posibles trayectorias clínicas:  

1. El diagnóstico de COVID-19 en pacientes con sospecha de enfermedad que presentan síntomas, particularmente cuando una prueba molecular (por ejemplo, la RT-PCR) ha dado un resultado negativo previo.  
2. La detección de infección previa por SARS-CoV-2, a partir de la existencia de respuesta inmune en individuos sin sintomatología.
3. La detección de seroprevalencia (porcentaje de la población con respuesta inmune) en estudios poblacionales para la toma de decisiones en salud pública.

Metodologia

En la revisión se incluyeron estudios de cualquier diseño, que evaluaran cualquier prueba de anticuerpos (con aprobación reguladora o en desarrollo), comparados con cualquier tipo de estándar de referencia, para todo tipo de población (adultos y niños, con y sin síntomas, con y sin confirmación de enfermedad por COVID-19).

Se predefinieron periodos de tiempo de interés con base en el inicio de los síntomas: (1-7, 8-14, 15-21, 22-35 y más de 35 días). Se realizaron metaanálisis de datos de sensibilidad estratificados por semana, a fin de reducir la sustancial heterogeneidad identificada entre los estudios. Los análisis de especificidad no se estratificaron, debido a la baja heterogeneidad observada entre las estimaciones.

Los resultados se combinaron mediante modelos de regresión logística, incorporando una variable indicadora para las semanas desde el inicio de los síntomas consideradas y una variable indicadora para los términos de heterogeneidad que pudieron ser estudiados (estado de RT-PCR, diseño del estudio, estándar de referencia y tecnología de la prueba).  

Los autores consideraron por separado las estimaciones de sensibilidad y especificidad, debido a que la mayoría de los estudios sólo reportaban sensibilidad, y las estimaciones de especificidad eran excepcionalmente altas, lo que sugería una baja correlación entre sensibilidad y especificidad.  

Metodología de revisión rápida

Los autores siguieron una metodología de revisión rápida de la literatura, adaptando la metodología Cochrane para el desarrollo de revisiones de exactitud diagnóstica. La metodología seguida se distingue de las revisiones convencionales en los siguientes puntos:

• Inicialmente se incluyeron en la revisión todos los diseños de estudios, pero según se puedan incluir estudios con diseños de mayor rigor, se excluirán los diseños menos válidos. 
• No existe por el momento un estándar de referencia claramente establecido en la práctica clínica, por lo que se incluyeron todos en la revisión. Posteriormente se valoró el riesgo de sesgo de cada uno mediante la herramienta QUADAS-2.
• Al corroborar que la clasificación de duración de los síntomas explica gran parte de la heterogeneidad en las estimaciones de sensibilidad, los autores optaron por presentar los resultados desagregados por duración, y se excluyeron de los análisis principales aquellos estudios que presentan resultados agregados sin estratificar por semana de duración de los síntomas. 
• La revisión siguió un proceso de revisión editorial ‘fast track’, o prioritaria, con plazos más cortos.

Información de interés

Se incluyeron 57 publicaciones, correspondientes a 54 estudios. En total, se evaluaron 89 pruebas.  Los resultados agrupados para IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales y combinación IgG / IgM mostraron baja sensibilidad durante la primera semana desde el inicio de los síntomas (sensibilidades inferiores al 30.1% para todos ellos), aumentando en la segunda semana y alcanzando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG / IgM tuvo una sensibilidad del 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) en el período de 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5) entre los 8 y 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94.4) entre los 15 y 21 días.

Las estimaciones de precisión diagnóstica más allá de las tres semanas son más imprecisas y menos fiables, dado que se basan en tamaños de muestra más pequeños y menos estudios. Entre los 21 y 35 días, las sensibilidades metaanalizadas para IgG / IgM fueron del 96,0% (IC del 95%: 90,6 a 98,3).  

Las especificidades metanalizadas (derivadas de 35 estudios) excedieron el 98% para todos los anticuerpos estudiados con amplitud de los intervalos de confianza de no más del 2%. Los falsos positivos fueron más comunes cuando había una sospecha y descarte previo de COVID-19, pero los números fueron pequeños y la diferencia estuvo dentro del rango esperado por casualidad.

Para ilustrar estos resultados, los autores formularon los siguientes escenarios:

• Suponiendo una prevalencia del 50%, que sería un valor razonable en trabajadores de la salud que han sufrido síntomas respiratorios, anticiparíamos que 43 (28 a 65) casos no serían detectados y 7 (3 a 14) serían falsamente positivos por cada 1000 personas sometidas a pruebas de IgG / IgM en los días 15 a 21 posteriores al inicio de los síntomas. 
• Con una prevalencia del 20%, que sería un valor probable en las encuestas en entornos de alto riesgo, se perderían 17 (11 a 26) por cada 1000 personas evaluadas y 10 (5 a 22) serían falsamente positivos. 
• Si consideráramos una prevalencia menor del 5%, un valor probable en las encuestas nacionales entonces habría 4 (3 a 7) casos no detectados por cada 1000 analizados y 12 (6 a 27) serían falsamente positivos.
  

Implicaciones para la práctica

Diagnóstico de sospecha aguda de COVID-19 en pacientes sintomáticos

No hay datos sobre la precisión diagnóstica de las pruebas en la atención primaria y en los entornos comunitarios, donde es probable que los pacientes tengan síntomas más leves. En pacientes que presentan síntomas de sospecha aguda de COVID-19, las pruebas de anticuerpos por sí mismas no tienen un papel como prueba primaria en el diagnóstico de COVID-19 durante la primera semana desde el inicio de los síntomas, ya que su sensibilidad es muy baja. Las pruebas de anticuerpos podrían ser útiles en pacientes hospitalizados con COVID-19 que presentan RT-PCR negativo y hayan pasado más de dos semanas desde el inicio de los síntomas. 

Evaluación de infección previa por SARS-CoV-2 y respuesta inmune

Las pruebas de anticuerpos podrían tener un papel útil para detectar la infección previa por SARS-CoV-2 si se usan a partir de los 15 días después del inicio de los síntomas. 

Encuestas de seroprevalencia para la toma de decisiones de salud pública

No se conoce la duración de la respuesta inmune, y hay muy pocos resultados más allá de los 35 días posteriores al inicio de los síntomas. La evidencia disponible corresponde principalmente a pacientes hospitalizados, por lo que no está claro si las pruebas tienen la capacidad de detectar niveles más bajos de anticuerpos en pacientes no hospitalizados con COVID-19.

Referencias 

[1] Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C, Spijker R, Taylor-Phillips S, Adriano A, Beese S, Dretzke J, Ferrante di Ruffano L, Harris IM, Price MJ, Dittrich S, Emperador D, Hooft L, Leeflang MMG, Van den Bruel A. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS-CoV-2. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 6. Art. No.: CD013652. Doi: 10.1002/14651858.CD013652